26 Mai Des protéines de réponse au stress lient maladie inflammatoire et cancer du côlon

Ces découvertes pourraient aider à identifier les personnes susceptibles de développer ce cancer et à élaborer des moyens de prévention

L’inflammation favorise certains cancers parmi les plus mortels. Dans le côlon, les maladies inflammatoires de l’intestin sont connues pour être associées à un taux de malignité plus élevé que la moyenne. Cependant, les tumeurs qui se développent ne sont généralement pas diagnostiquées avant des stades avancés, voire celui des métastases, vraisemblablement parce que les premiers symptômes de malignité sont souvent attribués par erreur à une poussée de l’inflammation intestinale. Des chercheurs de l’Institut Weizmann des Sciences ont découvert un lien moléculaire entre l’inflammation chronique de l’intestin et le cancer. Cette révélation pourrait aider à développer des méthodes pour empêcher le développement d’un cancer du côlon chez les personnes souffrant de maladies inflammatoires de l’intestin.

Paroi de l’intestin d’une souris au microscope. Celui d’une souris normale (en haut à gauche) se désorganise au fil de la progression de l’inflammation chronique (deuxième puis troisième image en haut), facilitant le développement du cancer (en haut à droite). Chez les souris sans HSF1 (en bas à gauche), l’inflammation ne se développe pas (deuxième et troisième image en bas)

Le docteur Ruth Scherz-Shouval du Département des Sciences Biomoléculaires a émis l’hypothèse que le processus qui conduit d’une maladie inflammatoire chronique de l’intestin jusqu’au cancer passe par la réponse des cellules intestinales au stress provoqué par l’inflammation. Elle s’est concentrée sur le facteur de choc thermique 1 ou HSF1 (de l’anglais « Heat Schock Factor »), une protéine qui provoque des changements cellulaires en cas de stress ou de pression sur les cellules. Lors de travaux précédents, le docteur Scherz-Shouval avait découvert que HSF1 amenait les cellules de soutien appelées fibroblastes à aider le cancer à progresser dans les tissus alentours. Dans cette nouvelle étude, le docteur Scherz-Shouval et son équipe se sont demandé si ce processus ne démarrait pas bien avant que le cancer ne soit visible – dès l’inflammation du côlon qui peut mener au cancer du côlon.

La doctorante Oshrat Levi-Galibov a mené une série d’expériences au cours desquelles les scientifiques ont observé les changements chez des souris présentant des symptômes d’inflammation chronique de l’intestin aboutissant environ deux mois plus tard à des tumeurs du côlon. À chaque étape de la progression de la maladie inflammatoire, les chercheurs ont examiné les tissus des intestins des souris en utilisant une microscopie avancée à deux photons et ont analysé la composition en protéines de ces tissus par spectrométrie de masse et d’autres méthodes. Ils ont découvert que dès les premiers stades de l’inflammation, la matrice extracellulaire générée par les fibroblastes – le réseau de collagène et d’autres grandes molécules qui servent de support aux cellules environnantes – subissait des changements anormaux qui allaient faciliter par la suite la croissance cancéreuse.

Pour vérifier si ces changements étaient provoqués par HSF1, les chercheurs ont génétiquement modifié des souris pour mettre sous silence cette protéine : les fibroblastes de ces souris ont produit une matrice extracellulaire normale et elles n’ont développé ni inflammation chronique ni tumeur du côlon.

(de gauche à droite) Hagar Lavon, le docteur Ruth Scherz-Shouval et Oshrat Levi-Galibov

En examinant ensuite des échantillons de tissus de patients traités pour un cancer du côlon lié à une inflammation chronique au centre médical Sheba de Tel HaShomer et au Memorial Sloan Kettering Cancer Center de la ville de New York, les chercheurs ont établi que leurs découvertes étaient applicables aux maladies humaines. HSF1 était activée dans les tissus de ces patients et la composition de leurs matrices extracellulaires et de leurs protéines avait subi des changements anormaux similaires à ceux observés chez les souris de l’étude de l’Institut Weizmann.

Enfin, les scientifiques ont mené différentes expériences à l’aide d’une petite molécule bloquant l’activité d’HSF1. Quand des fibroblastes isolés des tissus inflammés étaient exposés à cette molécule, ils ne parvenaient pas à créer de matrice extracellulaire. En d’autres termes, la molécule empêchait les fibroblastes de promouvoir le développement du cancer.

Ces découvertes pourraient mener au développement futur d’un médicament qui empêcherait les cancers du côlon découlant des inflammations en bloquant uniquement les effets d’HSF1 sur les fibroblastes. Cette étude pourrait également permettre un jour d’identifier les personnes atteintes d’inflammation chronique plus susceptibles de développer un cancer du côlon afin qu’elles reçoivent un traitement préventif longtemps avant l’apparition du cancer.

D’autres personnes ont également participé à cette étude : Hagar Lavon, les docteurs Rina Wassermann-Dozorets et Meirav Pevsner-Fischer, Shimrit Mayer, Yaniv Stein, Gil Friedman et le docteur Reinat Nevo du Département des Sciences Biomoléculaires de l’Institut Weizmann, le docteur Esther Wershof et le professeur Erik Sahai de l’Institut Francis Crick à Londres, les docteurs Lauren E. Brown et Wenhan Zhang, le professeur John A. Porco de l’Université de Boston, Ofra Golani du Département de la Faculté des Sciences de la Vie de l’Institut Weizmann, les docteurs Lior H. Katz, Ido Laish et Dror S. Shouval du centre médical Sheba, et les docteurs Rona Yaeger et David Kelsen du Memorial Sloan Kettering Cancer Center.

La matrice extracellulaire (en rouge) dans le côlon de souris normales (en haut à gauche) est perturbée par l’inflammation (en haut, au centre et à droite), tandis que dans les mêmes conditions, les souris sans HSF1 (en bas à gauche) ne développent pas d’inflammation et leur matrice reste normale (en bas, au centre et à droite)

Les recherches du docteur Ruth Scherz-Shouval sont financées par le centré intégré Moross pour le cancer, l’Institut du docteur Barry Sherman pour la chimie médicale, le fonds de la famille Laura Gurwin Flug, la fondation Rising Tide, la fondation de la famille Elsie et Marvin Dekelboum, la fondation de la famille Sklare et la succession Aliza Yemini. Le docteur Scherz-Shouval est détentrice de la chaire Ernst et Kaethe Ascher pour le développement de carrière en sciences de la vie.