06 Mai Interdire aux Cellules immunitaires de se déplacer pourrait empêcher la Septicémie

Le lactate, un sous-produit de la respiration cellulaire, joue un rôle central dans la réaction immunitaire potentiellement mortelle.

L’Organisation Mondiale de la Santé estime qu’environ six millions de personnes dans le monde meurent de septicémie chaque année et le CDC rapporte qu’à l’hôpital, un patient sur trois décède de septicémie. La septicémie, parfois appelée choc septique, est provoquée par le système immunitaire qui surréagit à une infection et endommage les organes vitaux : elle a récemment été impliquée dans les morts dues au COVID-19. Une équipe de l’Institut Weizmann des Sciences a découvert un mécanisme moléculaire qui joue un rôle central dans la dangereuse spirale de la septicémie et cette découverte propose une façon de réguler le système immunitaire et empêcher une détérioration mortelle des organes.

Le professeur Tsvee Lapidot et le docteur Eman Khatib-Massalha

Les premières cellules immunitaires libérées au début d’une infection sont les globules blancs appelés neutrophiles. Les neutrophiles naissent dans la moëlle osseuse, sont libérés dans le flux sanguin puis retournent dans la moëlle osseuse pour y mourir. Mais ces féroces guerriers ont un côté sombre : ils peuvent échapper à tout contrôle et se déchaîner dans le corps, détruisant sans merci les tissus vivants. Un test sanguin classique pour détecter une septicémie se concentre sur le taux de neutrophiles et sur une substance appelée lactate connue pour être produite en quantité anormalement élevée dans le cas de la septicémie. Le lactate est produit par le processus de respiration cellulaire et on pensait que c’était un sous-produit de ces neutrophiles simplement éliminé par le corps après sa sécrétion. Le docteur Eman Khatib-Massalha, une postdoctorante de l’équipe du professeur Tsvee Lapidot du Département d’Immunologie de l’Institut Weizmann, a décidé d’étudier le lien entre neutrophiles et lactate, imaginant qu’une connexion plus étroite existait entre eux.

Un groupe de chercheurs issu des équipes du Professeur Lapidot, du Docteur Ziv Shulman et du Professeur Shalev Itzkovitz a d’abord observé que les neutrophiles semblaient se spécialiser dans la production et la sécrétion de lactate très tôt dans le processus de combat de l’infection. En travaillant sur des modèles d’infection chez des souris, ils ont découvert une augmentation des radicaux libres produits par les neutrophiles dans la moëlle osseuse (MO) et une augmentation du facteur de transcription appelé HIF1-alpha connu pour son activité dans la réponse des cellules à une baisse d’oxygène. L’augmentation de ces neutrophiles et de ce facteur de transcription entraîne l’augmentation d’une enzyme qui produit le lactate des cellules. Ainsi, la réaction à l’infection entraîne une augmentation du taux de lactate. Et les cellules ne se contentent pas de produire plus de lactate, il y a également une augmentation du transport du lactate dans la membrane cellulaire afin de sécréter ce métabolite en-dehors de la cellule.

Ce lactate en excès a-t-il une utilité ? Les chercheurs ont conçu des souris génétiquement modifiées pour interférer avec la chaîne de production du lactate – en empêchant la production de radicaux libres ou en inhibant le facteur de transcription HIF1-alpha. Dans les deux cas, la production de lactate a chuté mais les chercheurs ont été surpris de constater que le premier effet du blocage du lactate était de supprimer la circulation des neutrophiles de la moëlle osseuse vers le flux sanguin. Quand les taux de lactate de ces souris génétiquement modifiées sont redevenus normaux, les neutrophiles ont pu de nouveau sortir de la moëlle osseuse.

Afin de découvrir le mécanisme exact par lequel les neutrophiles quittent la moëlle osseuse suite à un traitement au lactate, les chercheurs ont suivi le parcours de ce composé, découvrant ainsi une autre chaîne d’évènements. Pour atteindre le flux sanguin, les neutrophiles doivent franchir les joints étanches des vaisseaux sanguins de la moelle osseuse.Le lactate déverrouille les cellules endothéliales de la moëlle osseuse; pour la première fois, les chercheurs ont identifié sur ces cellules un récepteur spécifique du lactate appelé GPR81. Cela provoque la diminution du taux d’une autre protéine – la VE-Cadhérine – ce qui laisse des espaces suffisemment grands pour que les neutrophiles puissent sortir de la moëlle osseuse et atteindre les vaisseaux sanguins qui la parcourent.

Le lactate permet la circulation des neutrophiles de la moëlle osseuse vers le flux sanguin (témoin à gauche, avec lactate à droite)

Afin de confirmer ces découvertes, les chercheurs ont donné du lactate à des souris privées de ce récepteur par modification génétique. Malgré le taux élevé de lactate, la plupart des neutrophiles restaient dans la moelle osseuse. Cependant les chercheurs ont été surpris de découvrir que leur taux avait chuté de près de 60% montrant qu’une partie d’entre eux était quand même parvenue à atteindre le flux sanguin. En poursuivant leur recherche, les chercheurs ont prouvé que le lactate n’est pas un simple sous-produit mais qu’il joue un rôle central dans la septicémie en provoquant la production de cytokines et de chimiokines, qui contribuent aux dommages provoqués par les réactions immunitaires incontrôlables.

Les chercheurs ont fait le premier pas vers une explication de la façon dont un médicament potentiel pourrait fonctionner. En injectant des inhibiteurs de lactate dans des souris atteintes d’inflammation, le taux de neutrophiles a chuté et l’inflammation auparavant dangereuse a atteint des niveaux plus sûrs.

L’équipe de recherche comprenait le docteur Orit Kollet et d’autres membres de l’équipe du professeur Lapidot, le doctorant Adi Biram de l’équipe du docteur Ziv Shulman, Département d’Immunologie, et le docteur Hassan Massalha postdoctorant du laboratoire du professeur Shalev Itzkovitz, Département de Biologie Cellulaire et Moléculaire.

Le professeur Ronen Alon du Département d’Immunologie de l’Institut Weizmann et le docteur Amiram Ariel de l’Université d’Haifa ont également participé à cette étude.

Sur le chemin de Cambridge

Quelques jours après la publication des résultats de l’étude, le docteur Eman Khatib-Massalha a appris qu’elle allait recevoir le prix d’excellence décerné par le doyen ainsi qu’une bourse aidant les femmes en postdoctorat à poursuivre leurs recherches à l’étranger. De plus, elle a été nommée major de sa promotion à l’école supérieure Feinberg.

Cette récompense et d’autres bourses aideront le docteur Eman Khatib-Massalha, son mari, le docteur Hassan Massalha, et leurs deux filles à aller à l’Université de Cambridge afin de poursuivre ses recherches sur le système immunitaire.

Eman a rencontré Hassan lors de son master à l’Université d’Haifa. Il était alors doctorant dans l’équipe du professeur Asaph Aharoni du Département Sciences Environnementales et Botanique de l’Institut Weizmann. Elle se souvient avoir d’abord résisté à la suggestion d’Hassan de postuler à l’Institut Weizmann des Sciences, préférant poursuivre son master à l’Université d’Haifa. Mais après avoir visité les lieux : « je savais déjà, lors de cette première visite, que c’était l’endroit qu’il me fallait en tant que chercheuse, » dit-elle.

« Hassan a obtenu son doctorat il y a trois ans. Alors qu’il attendait que je finisse le mien, il a effectué un postdoctorat dans le laboratoire du professeur Shalev Itzkovitz et est devenu un expert en séquençage génétique. À présent, en allant à l’étranger tous les deux, nous avons une chance de tout recommencer, ensemble, » ajoute-t-elle.

Les recherches du professeur Tsvee Lapidot sont financées par le fonds Steven B. Rubenstein pour la recherche sur la leucémie et autres maladies du sang, le fonds du docteur Beth Rom-Rymer pour la recherche sur les cellules souches, le fonds Henri Gutwirth pour la recherche, le fonds Hadar Impact, Asher et Wayne Pertman. Le professeur Lapidot est détenteur de la chaire professorale pour la recherche sur les cellules souches Edith Arnoff Stein.