20 Nov Une Relation Attachante

Une étude de l’Institut Weizmann des Sciences montre comment un virus mortel s’introduit dans les cellules.

Le domaine de liaison du récepteur GP1 du virus Lujo (rubans arc-en-ciel) se lie avec le récepteur NRP2 (rubans et surface gris). Un ion Ca2+ (sphère violette) est nécessaire pour la formation de ce complexe

Quand un virus infecte un nouvel hôte, il doit trouver les bonnes cellules  réceptrices , s’y attacher puis rompre leur paroi pour y insérer son propre matériel génétique afin qu’il se réplique. Le docteur Ron Diskin et son équipe de l’Institut Weizmann des Sciences ont récemment révélé le mécanisme unique qu’utilise un virus  particulier pour localiser et se lier à sa cellule cible. Leurs découvertes ont été publiées dans Nature Microbiology.

Ce virus, le virus Lujo, a été identifié pour la première fois en 2008 dans le sud de l’Afrique, quand quatre des cinq personnes qui avaient été infectées en sont mortes. Le docteur Diskin du Département de Biologie Structurale de l’Institut recherchait des pathogènes viraux comme celui-ci et qui se développent principalement chez des animaux mais qui peuvent parfois se transmettre à l’homme. Dans le cas du Lujo, qui est un petit virus d’ARN comme la grippe ou Ebola, l’animal d’origine est inconnu mais la maladie peut se transmettre d’une personne à l’autre, elle a une mortalité très élevée et ne connait aucun traitement ou vaccin. « Presque personne n’a entendu parler de ce virus, mais pour ce que nous en savons, il pourrait être au cœur d’une prochaine épidémie, » dit le docteur Diskin. « De nos jours, les gens se déplacent d’un endroit à un autre rapidement ce qui aide les maladies à se répandre. Certains pensent que dans le futur, si les animaux migrent à cause des changements climatiques, plus de personnes pourraient être touchées par de tels virus zoonotiques. » Le virus Lujo est aujourd’hui identifié comme faisant partie de la famille des arenavirus, un groupe qui comprend notamment le virus Lassa plus connu qui provoque une fièvre hémorragique mortelle.

Il y a environ un an, un groupe de chercheurs a identifié le point d’entrée du virus Lujo dans les cellules humaines. Comme presque tous les virus, le Lujo s’attache à un complexe protéique appelé récepteur situé sur la membrane extérieure de la cellule – comme avec une fausse carte d’identité chimique – déclenchant un processus qui lui permet de fusionner sa membrane virale avec celle de la cellule.  Mais le récepteur particulier identifié par les scientifiques était nouveau pour eux : il n’avait jamais été utilisé par aucun autre arenavirus connu.

Le docteur Ron Diskin et le docteur Hadas Cohen-Dvashi ont montré comment un virus obtient la reconnaissance qu’il cherche

Les docteurs Diskin et Hadas Cohen-Dvashi avec Itay Kilimnik, étudiant en recherche, ont révélé les détails précis du processus par lequel le récepteur de la cellule et le virus Lujo se reconnaissent et se lient l’un à l’autre. Ils ont commencé par obtenir une partie du virus – un sous-domaine du complexe trimérique (à trois brins), le GP1, connu pour être impliqué dans la reconnaissance du récepteur. Les chercheurs ont ensuite combiné ces morceaux de virus avec les morceaux du récepteur impliqué dans le processus de reconnaissance et de liaison. Enfin, ils ont transformé le complexe entier – les protéines virales avec les récepteurs – en cristaux qui pouvaient être examinés par cristallographie aux rayons X.

Non seulement le récepteur était nouveau, mais sa méthode de liaison était également différente des autres. Plus étonnant encore, le site de liaison du récepteur présentait un ion calcium qui facilitait le processus ; quand les chercheurs ont enlevé cet ion, la liaison n’a pas eu lieu. Bien que ce type de liaison se forme entre des protéines dans le corps humain, c’est rare dans le cas des interactions virus-récepteur. Les chercheurs ont aussi été surpris de constater que le module de liaison du récepteur GP1 ne changeait pas de configuration. Les sous-domaines GP1 d’autres arenavirus comme ceux du virus Lassa changent de configuration quand ils sont produits en-dehors de leur complexe trimérique complet. Cette observation suggère qu’il serait possible d’utiliser les domaines GP1 pour produire une immunothérapie anti-Lujo.

Les chercheurs ont exploré plus en détail des « pseudo-virus » – des virus artificiel partiels créés en laboratoire – en insérant le système d’attachement  du virus Lujo dans une enveloppe virale contenant des gènes qui brillent de différentes couleurs sous le microscope à fluorescence, mais qui sont dépourvus de son génome infectieux. Grâce à cela, ils ont pu confirmer les rôles respectifs que jouent les différentes parties des spikes du virus et le récepteur dans la reconnaissance et la liaison.

L’étude a aussi montré que la surface du récepteur cellulaire utilisé comme entrée par le virus Lujo est quasi identique chez presque tous les mammifères ce qui explique la capacité du virus à se transmettre efficacement aux humains.  Cela signifie aussi que l’animal hôte à l’origine de la transmission reste aujourd’hui un mystère. La bonne nouvelle est que la découverte de ces caractéristiques uniques peut aider à développer un traitement et, puisque que le complexe GP1 ne change pas de forme, les anticorps neutralisant Lujo pourront agir plus facilement. 

L’étude a montré que sur l’arbre de l’évolution, le Lujo est plus proche du groupe « vieux monde » (old world) des arenavirus. On ne sait pas encore exactement pourquoi mais ce groupe est particulièrement résistant à la réponse immunitaire qui repose sur les anticorps. « Cela ne signifie pas qu’un vaccin ne pourra pas être développé mais nous devrions peut-être regarder au-delà du simple modèle basé sur les anticorps pour en créer un, » dit le docteur Diskin. Bien que son laboratoire ne possède pas les garanties biologiques nécessaire pour étudier le processus d’infection en temps réel, le docteur Diskin et son équipe collaborent avec de nombreux laboratoires aux États-Unis qui le peuvent. « Au-delà de la résolution du mécanisme moléculaire de base utilisé par le virus Lujo pour localiser sa cible cellulaire, les découvertes de notre étude aideront au développement d’un traitement ou d’un vaccin qui nous prépareraient mieux à faire face à une épidémie de ce pathogène mortel, » ajoute le docteur Diskin.

Les recherches du docteur Ron Diskin sont financées par le Centre Intégré pour la Recherche sur le Cancer Moross, le Fond pour la Recherche sur le Cerveau Lester Crown et la succession Emile Mimran.