03 Mai Faites attention à l’emballage !

Une série d’études a montré que les tissus conjonctifs entourant nos cellules jouent un rôle très actif dans la santé humaine et les maladies

Image de microscopie électronique haute résolution de fascicules de collagènes totalement « emballés » subissant une dégradation enzymatique

Le matériau “douillet” qui entoure les cellules de nos tissus – collagène, gélatine et laminine, constituants de ce que l’on appelle la matrice extracellulaire – crée le tissu conjonctif qui définit la forme et la structure de nos organes. Une série d’études du laboratoire du Professeur Irit Sagi du Département de Régulation Biologique de l’Institut Weizmann révèle que ce tissu est plus qu’un échafaudage et un emballage, et que son altération peut jouer un rôle dans des maladies allant du rhume au cancer.

Le Professeur Sagi explique que si ce tissu était jusqu’ici considéré comme uniquement structurel, de nos jours les recherches montrent que la matrice extracellulaire contient un réservoir d’informations moléculaires, continuellement traitées par des enzymes à l’extérieur des cellules. Dans la matrice extracellulaire, on trouve deux groupes « opposés » d’enzymes qui agissent activement sur le tissu. Le premier comprend les protéases qui agissent comme des ciseaux en coupant les protéines et les fibres pour que les cellules puissent circuler.

Le second est constitué des lysyl oxydases qui cousent les unes aux autres les molécules de collagène situées dans le tissu et agissent, par exemple, dans la sa régénération.

Découper laisse des traces

Couper et coller les tissus sont bien entendu des actions nécessaires au fonctionnement normal du corps, mais ces processus doivent être soigneusement régulés, ce qui inclut le « démantèlement » des enzymes une fois leur travail accompli. « Le problème », dit le Professeur Sagi, « est que dans une réponse immunitaire ou une inflammation, un découpage non régulé peut entraîner un excès de molécules de signalisation libérées par le tissu conjonctif. Les cellules cancérigènes peuvent alors s’équiper elles-mêmes de « ciseaux » de protéase et se frayer un chemin à l’extérieur du tissu, première étape de la malignité. »

La première étude, publiée dans Proceedings of the National Academy of Science (PNAS), a analysé le phénomène d’altération du tissu conjonctif par une activité excessive de la protéase. Les enzymes de découpage laissent une marque individuelle sur le tissu qu’elles coupent, et les changements physiques résultants remodèlent les protéines de la matrice extracellulaire et provoquent la libération d’autres molécules de signalisation stockées dans le tissu conjonctif. Ce travail a été mené par le Professeur Ido Amit du Département d’Immunologie de l’Institut Weizmann et le Professeur Hideaki Nagase de l’Université d’Oxford.

Le professeur Irit Sagi (en noir au centre) et son groupe dévoilent de nouvelles connexions du tissu conjonctif

Puis, utilisant les résultats publiés dans le Journal of Experimental Medecine, le Professeur Sagi et ses collègues se sont intéressés au rôle des cellules immunitaires appelées macrophages dans la construction de tissu conjonctif des tumeurs. En utilisant comme modèle le cancer intestinal chez les souris, ils ont découvert une activité accrue des enzymes « de collage » qui, en présence des macrophages, augmentent leur rythme et créent un tissu épais et fibreux – support structurel des cellules cancéreuses. Quand les chercheurs, incluant le Professeur Chen Varol et le Docteur Tamar Geiger de l’Université de Tel Aviv, ont empêché certaines cellules immunitaires d’atteindre les tumeurs, ils ont réussi à bloquer la production de collagène et à diminuer significativement la vitesse de diffusion des cellules cancéreuses.

Dans une étude publiée dans Cancer Research, conduite conjointement avec le groupe du Professeur Yosef Yarden du Département de Régulation Biologique de l’Institut, les chercheurs ont développé un anticorps qui rétablit la régulation de l’activité de l’enzyme de collage. Dans des modèles de cancer du sein notamment, cet anticorps ralentit la prolifération des cellules tumorales et des métastases pulmonaires.

Doubles dégâts 

Enfin, une étude publiée dans Host & Microbe Cell s’est concentrée sur les altérations du tissu conjonctif des poumons en cas de récidive de la maladie. Dans certains cas de grippe, les bactéries de la pneumonie tirent profit des dégâts qui ont déjà affaibli les tissus des poumons pour les envahir une nouvelle fois, aggravant la destruction et causant une maladie grave. Chez les souris infectées à la fois par un virus et des bactéries, des scientifiques, incluant les membres du groupe Amit, ont noté qu’une enzyme de découpage particulière appelée MT1-MMP était hors de contrôle. L’étude suggère que les traitements pour prévenir les dommages du tissu conjonctif par blocage des activités de cette enzyme en particulier pourraient réduire les risques d’infections opportunistes comme la pneumonie.

Cet anticorps ralentit la prolifération des cellules tumorales et des métastases pulmonaires 

« Toutes ces études montrent que le matériau d’emballage qui maintient nos cellules en place est beaucoup plus qu’un simple échafaudage, » dit le Professeur Sagi. « Le remodelage qui a lieu dans la matrice extracellulaire saine et malade fait de lui plus qu’un simple spectateur – c’est un « complice ». Plus nous comprenons son rôle dans un système sain et un système malade, plus nous sommes capables d’utiliser cette connaissance pour développer des agents thérapeutiques et peut-être, dans le futur, obtenir le moyen de le protéger et de le réguler afin de ralentir voire stopper la progression de la maladie. »

Les recherches du Professeur Irit Sagi sont financées par la Fondation Rising Tide ; la Bourse Post-Doctorale Leonard and Carol Berall ; l’Association Caritative Leona M. and Harry B. Helmsley ; et la Fondation Azrieli. Le Professeur Sagi est titulaire de la Chaire Professorale Maurizio Pontecorvo.