27 Juin Les perturbations du mécanisme immunitaire dans le cerveau des fœtus sont liées à des troubles du développement neural

A l’Institut Weizmann : des recherches sur des souris pourraient permettre d’expliquer comment des infections virales durant la grossesse augmentent le risque d’autisme et de schizophrénie chez le nouveau-né.

Les perturbations dans le développement du système immunitaire d’un fœtus, comme celles qui sont provoquées par une infection virale de la mère, pourraient être des facteurs essentiels dans l’apparition plus tardive de différents troubles. Cette découverte est le fruit d’une recherche effectuée à l’Institut Weizmann, et publiée dans la revue Science du 23 juin dernier.
Cette recherche pourrait, entre autres, expliquer le fait que lorsqu’une femme enceinte est atteinte par le cytomégalovirus (CMV) qui affecte son système immunitaire ainsi que celui du fœtus, le nouveau-né court le risque de devenir autiste ou schizophrène, quelquefois même plusieurs années après l’infection. Ce risque accru de maladies du neurodéveloppement a été découvert, il y a de longues années, au cours de recherches épidémiologiques, et il a été confirmé par des modèles murins. La recherche de l’Institut Weizmann, menée par le docteur Ido Amit et la professeure Michal Schwartz, respectivement des départements d’Immunologie et de Neurobiologie, donne une explication possible de cette augmentation au niveau cellulaire et au niveau de la mécanique moléculaire.

Le docteur Amit explique : « Des recherches antérieures ont montré que le moment auquel a eu lieu la perturbation du système immunitaire de la mère, durant la grossesse, a une influence sur le type de lésion cérébrale que l’enfant risque de développer. Par exemple, une infection virale au début de la grossesse augmente le risque d’autisme, tandis qu’une infection à une période plus tardive de la grossesse augmente le risque de schizophrénie. Nous avons examiné les mécanismes qui se trouvent derrière ces phénomènes, tout en nous concentrant sur le rôle que le système immunitaire joue dans le développement du cerveau. »

Orit Matcovitch-Natan, étudiante de troisième cycle dans les laboratoires d’Amit et de Schwartz, ainsi que d’autres membres des deux équipes, ont étudié les seules cellules immunitaires présentes dans le cerveau, les microglies, qui contribuent au développement et à l’entretien du cerveau. Les chercheurs ont découvert que le développement de ces cellules, dans les fœtus de souris et chez leurs nouveaux-nés, se fait en trois étapes distinctes, parallèles à celles du cerveau en développement : les cellules précoces qui peuplent le cerveau de l’embryon peu après sa naissance, les cellules pré-microgliales et les cellules adultes. En triant les génomes de ces cellules et en les examinant minutieusement, les chercheurs ont réussi à définir chaque étape en termes de gènes activés, de leurs mécanismes de contrôle et de leurs caractéristiques épigénétiques, c’est-à-dire de l’activation des protéines qui ‘emballent’ l’ADN et affectent l’expression des gènes au cours du développement. Les chercheurs ont aussi caractérisé les fonctions d’une partie de ces gènes dans la microglie, ce qui a mené à une connaissance approfondie de ces processus de développement.
La seconde étape, celle de la période précédant la microglie, s’est avérée la plus sensible aux perturbations. Elle peut précéder la naissance ou la suivre immédiatement, juste quand le cerveau en cours de développement subit le processus essentiel d’élagage au cours duquel on élimine des synapses inadéquates parmi les neurones. La pré-microglie joue un rôle important dans l’élagage, car elle aide à éliminer les réseaux neuronaux superflus, et aussi à façonner et renforcer les communications entre les neurones restants. Lorsque les scientifiques ont exposé les cerveaux des souris gestantes à des produits synthétiques qui imitent une infection par le CMV (cytomégalovirus), ils trouvent que le développement de la pré-microglie a été interrompu chez leur progéniture. Les gènes impliqués dans la maturation de ces cellules ont été exprimés à un mauvais moment, et les cellules sont arrivées à l’état adulte plus tôt que d’habitude. Par la suite, la progéniture a montré des comportements anormaux, comme des troubles dans les interactions sociales, et des comportements semblables à ceux de personnes atteintes de schizophrénie.

La professeure Schwartz explique : « Nous avons découvert que, pour le développement de cellules immunitaires dans le cerveau, il est essentiel qu’il y ait une synchronisation avec le développement même du cerveau. Un changement de la microglie chez les souris, qui les amène prématurément à une phase adulte, cause plus tard un disfonctionnement du cerveau. » Bien que ces découvertes aient été faites sur les souris, les scientifiques ont émis l’hypothèse qu’une coordination interrompue entre le développement de la microglie et celle du cerveau contribue à augmenter le risque de troubles neurodéveloppementaux comme l’autisme et la schizophrénie chez les êtres humains. Les scientifiques sont d’avis que la réponse immunitaire exacerbée à une infection virale dans le corps de la mère pourrait être responsable de la perturbation du rythme du développement de la microglie.

Orit Matcovitch-Natan a dit ceci : « Notre recherche a ouvert la voie à une étude des incidences d’autres virus sur le système immunitaire de la mère en général, et sur le développement du cerveau de ses enfants à naître. Cette recherche peut aussi faire faire un pas en avant aux recherches sur les troubles neurodéveloppementaux et leur lien avec le système immunitaire. » Dans une autre série d’expériences, les chercheurs de l’Institut Weizmann ont établi une liaison entre le développement de la microglie dans le cerveau des souris et les microbes intestinaux – le microbiome. Ils ont découvert que chez les souris nouvelles-nées sans microbes, la maturation de la microglie est retardée. Cette découverte suggère que chez les nouveaux-nés humains, les facteurs qui influencent le microbiome (soit naturels comme l’allaitement, soit artificiels comme les antibiotiques) pourraient avoir une influence sur les cellules immunitaires se trouvant dans le cerveau des nouveaux-nés, et donc sur le développement de leur cerveau. On ne sait pas encore quel sera l’aboutissement de cette recherche sur les humains (elle a été menée jusqu’à présent uniquement sur les souris), mais les chercheurs espèrent qu’une meilleure compréhension de ce processus pourra à l’avenir aider à enrayer, chez les nouveaux-nés, certains troubles neurologiques provoqués par des perturbations du système immunitaire de la mère.
Ont pris part à cette recherche : la docteure Deborah R. Winter, Amir Giladi, Eyal David, la docteure Hadas Keren-Shaul, ainsi que le docteur Eran Elinav et Christoph Thaiss, du département d’Immunologie ; Hila Ben-Yehuda, Merav Cohen et le docteur Kuti Baruch du département de Neurobiologie. Orit Matcovitch-Natan et Amit Spinrad, lui aussi étudiant de troisième cycle, appartiennent aux deux départements. Parmi les participants à la recherche, se trouve aussi le professeur Michael H. Sieweke, du Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS).

La recherche du docteur Ido Amit est financée par : Benoziyo Endowment Fund for the Advancement of Science ; David and Fela Shapell Family Foundation INCPM Fund for Preclinical Studies ; Wolfson Family Charitable Trust ; Leona M. and Harry B. Helmsley Charitable Trust ; et Rosenwasser Fund for Biomedical Research. Le docteur Amit est titulaire de la Alan and Laraine Fischer Career Development Chair.
La recherche de la professeure Michal Schwartz est financée par : Sonia T. Marschak, Lincolinwood, IL ; Elaine Petchek, Scarsdale, NY ; Nathan et Dora Oks, France; et Hilda Namm, Larkspur, CA. La professeure Schwartz est titulaire de la Maurice and Ilse Katz Professorial Chair of Neuroimmunology.