21 Déc Améliorer la recette pour la thérapie génétique
Un traitement innovant de la maladie de Gaucher a donné des résultats prometteurs chez la souris, donnant de l’espoir aux patients après des décennies de recherche.
Gregory et Deborah Macres, de Californie, ont perdu leur fils Gregory en 1997, alors qu’il n’avait que 4 ans. Le petit Gregory était atteint d’une forme sévère d’une maladie génétique rare appelée maladie de Gaucher et est décédé après un traitement expérimental infructueux. Malgré cette perte personnelle, les Macrese n’ont pas renoncé à trouver un remède à la maladie. Ils ont créé une fondation caritative pour soutenir la recherche dans plusieurs laboratoires à travers le monde, notamment celui du professeur Anthony Futerman du Département des Sciences Biomoléculaires de l’Institut Weizmann des Sciences. Aujourd’hui, après 25 ans de recherche, les scientifiques de l’Institut Weizmann présentent, dans une nouvelle étude parue dans Gene Therapy, un traitement génétique innovant qui a donné des résultats prometteurs chez la souris, notamment en augmentant considérablement la durée de vie et en préservant la fonction motrice
(g-d) Prof. Anthony Futerman and Prof. Sarel Fleishman
La maladie de Gaucher est due à une anomalie héréditaire d’une enzyme que l’organisme utilise pour décomposer une substance grasse appelée glucocérébroside. Lorsque cette substance n’est pas dégradée, elle s’accumule dans les « poubelles de recyclage » de la cellule, appelées lysosomes – où les molécules ayant achevé leur cycle de vie sont décomposées en leurs éléments constitutifs -, provoquant des lésions qui peuvent être fatales. La maladie est relativement plus fréquente chez les juifs ashkénazes, qui sont généralement atteints de la forme la moins grave – Gaucher de type I – qui n’entraîne pas de lésions cérébrales. Les deux autres variantes de la maladie sont beaucoup plus graves : Gaucher de type II provoque de graves lésions cérébrales, avec une aggravation rapide des symptômes et la mort avant l’âge de 2 ans, tandis que pour les personnes atteintes de type III, les lésions cérébrales fatales surviennent plus tard dans l’enfance ou même à l’âge adulte.
Le traitement accepté aujourd’hui pour la maladie de Gaucher consiste en des injections répétées d’enzyme non endommagée afin de réduire l’accumulation de glucocérébroside dans les tissus de l’organisme. Toutefois, ce traitement ne guérit pas la maladie et n’est d’aucune utilité dans les formes les plus graves de la maladie de Gaucher qui endommagent le cerveau. Cela est dû à la barrière hémato-encéphalique, une couche dense de cellules qui entoure les vaisseaux sanguins du cerveau et empêche les grosses molécules, telles que l’enzyme injectée, d’atteindre leur cible. Par conséquent, les patients les plus gravement atteints ne disposent toujours pas d’un traitement viable. Ces dernières années, plusieurs groupes de recherche se sont concentrés sur la thérapie génique, un traitement innovant dans lequel une copie normale du gène défectueux est insérée dans les cellules, à l’aide d’un virus.
Mais l’insertion d’une copie normale du gène défectueux ne compense pas nécessairement le défaut génétique. Les chercheurs de l’équipe du Prof. Futerman ont coopéré avec des collègues du laboratoire du professeur Sarel Fleishman, spécialisé dans l’utilisation de modèles informatiques pour la conception et l’amélioration d’enzymes. À l’aide d’un algorithme avancé qu’ils avaient créé, les scientifiques du laboratoire du Prof. Fleishman ont conçu une version du gène qui ne porterait pas seulement la bonne recette pour l’enzyme, mais qui porterait une recette améliorée conduisant à une version particulièrement active et stable capable de compenser le défaut génétique et de combattre l’accumulation de glucocérébroside.
Gregory Macres avait 4 ans lorsqu’il est décédé de la maladie de Gaucher. Ses parents ont créé le Children’s Gaucher Research Fund qui soutient des études dans le monde entier, notamment dans le laboratoire du professeur Futerman. Photo de la famille Macres : Avec l’aimable autorisation de la famille Macres
Une fois le gène obtenu par génie génétique, les scientifiques dirigés par le Dr Ivan Milenkovic et le Dr Shani Blumenreich du groupe du Prof. Futerman l’ont injecté dans le cerveau de jeunes souris atteintes d’un trouble qui imite la maladie de Gaucher de type III, une forme sévère et incurable de la maladie. Les chercheurs ont suivi l’état des souriceaux après le traitement en mesurant leur poids et en évaluant leur fonction motrice. Les scientifiques ont été stupéfaits de découvrir que, comme les souris parfaitement saines, la plupart des souris malades traitées avec le gène modifié prenaient du poids et vivaient beaucoup plus longtemps. Les petits ont également conservé leur fonction motrice et leur équilibre, certains atteignant même un niveau tout à fait normal. Les souris qui n’ont pas été traitées ou qui ont reçu la version naturelle du gène ont perdu jusqu’à 20 % de leur poids corporel au cours des quatre premiers mois de l’expérience, et leur fonction motrice s’est détériorée au fur et à mesure que la maladie progressait.
Ensuite, les chercheurs ont cherché à comprendre pourquoi le traitement était si efficace. Ils ont analysé des échantillons de cerveaux de souris et ont constaté que le traitement avec le gène modifié réduisait considérablement l’accumulation de glucocérébroside dans le cerveau, alors que la version naturelle du gène ne le faisait pas. « Nous supposons que l’amélioration de la stabilité de l’enzyme lui permet d’éviter d’être dégradée dans la cellule – elle survit et fait son travail vital », explique le Prof. Futerman.
IRM du cerveau de souris atteintes de la maladie de Gaucher de type III. Le scanner d’une souris ayant reçu le nouveau traitement (à gauche) montre une réduction significative de l’inflammation des tissus (en bleu) par rapport à une souris non traitée (à droite)
Une découverte particulièrement importante a été la réduction de l’inflammation cérébrale grâce à ce traitement. En 2015, des chercheurs du laboratoire du Prof. Futerman ont découvert qu’une certaine protéine inflammatoire est exprimée à des niveaux élevés dans le cerveau des personnes atteintes de la maladie de Gaucher de types II et III, et qu’il existe une corrélation entre le niveau d’expression du gène et la gravité de la maladie. Ils en ont déduit que l’inflammation joue un rôle clé dans les lésions cérébrales et que le gène est un marqueur de la progression de la maladie. Dans leur nouvelle étude, ils ont constaté que le niveau d’expression de ce marqueur et de deux autres gènes inflammatoires diminue chez les souris qui reçoivent le nouveau traitement. Ces résultats ont été confirmés par des examens IRM, qui ont montré une réduction des marqueurs inflammatoires dans le cerveau des souris.
« Pendant un quart de siècle, la famille Macres a suivi mes recherches et je l’ai informée de tous les développements. La thérapie génique innovante pour la version de la maladie de Gaucher qui a emporté leur fils Gregory est pour moi une sorte d’aboutissement », a déclaré le Prof. Futerman, très ému. « Nous espérons trouver des partenaires qui nous aideront à faire progresser ce traitement innovant – d’une expérimentation plus poussée à des essais cliniques chez l’homme. Cette recherche suscite beaucoup d’intérêt au-delà de la maladie de Gaucher, qui est relativement rare, car des études montrent que le gène défectueux augmente également le risque de maladie de Parkinson. »
La science en chiffres
L’incidence de la maladie de Gaucher dans la population générale est de 25 cas pour 100 000 naissances. Chez les juifs ashkénazes, elle est beaucoup plus élevée : 1 cas sur 1200 naissances.
