20 Déc Décolmater le système immunitaire
Les chercheurs de l’Institut Weizmann révèlent comment les cellules vieillissantes échappent à nos systèmes immunitaires – et proposent de développer un traitement innovant pour les maladies liées à l’âge et l’inflammation chronique.
Lorsqu’un évier déborde, l’inondation est généralement causée par un bouchon qui s’est accumulé dans les canalisations. De même, en vieillissant, notre corps est envahi de cellules vieillissantes, ou sénescentes, qui ont cessé de se diviser mais qui, au lieu de mourir, restent actives et s’accumulent dans les tissus de l’organisme. Des études récentes ont montré que l’élimination de ces cellules pourrait retarder les maladies liées à l’âge, réduire l’inflammation et prolonger la vie. Toutefois, malgré ce potentiel considérable, il n’existe actuellement aucun médicament capable de cibler directement et efficacement ces cellules.
(de gauche à droite) Prof. Valery Krizhanovsky et Dr. Julia Majewska
Aujourd’hui, des chercheurs de l’Institut Weizmann des Sciences proposent une autre approche. Dans une nouvelle étude publiée dans Nature Cell Biology, ils révèlent que les cellules sénescentes s’accumulent dans l’organisme en obstruant le système immunitaire, empêchant ainsi leur propre élimination. Les scientifiques ont démontré chez la souris comment débloquer cette situation en utilisant l’immunothérapie, la nouvelle génération de traitements qui révolutionne les thérapies contre le cancer. Ces résultats pourraient ouvrir la voie à un traitement innovant des maladies liées à l’âge et d’autres troubles chroniques.
Le laboratoire du professeur Valery Krizhanovsky du département de Biologie Cellulaire Moléculaire de Weizmann étudie depuis longtemps les processus biologiques caractéristiques du vieillissement, en particulier l’implication des cellules sénescentes dans les maladies liées à l’âge et l’inflammation chronique. Un modèle mathématique développé en 2019 par le professeur Uri Alon de Weizmann, en collaboration avec le Prof. Krizhanovsky, prédit que les cellules sénescentes sont éliminées d’un corps jeune en quelques jours, alors que dans un corps vieillissant, elles parviennent à retarder leur propre élimination. La nouvelle étude, menée par les docteurs Julia Majewska et Amit Agrawal, révèle le mécanisme qui rend cela possible : comment les cellules sénescentes échappent au système immunitaire de la même manière que les cellules cancéreuses.
Échantillon de tumeur d’un patient humain atteint du type de cancer du poumon le plus courant (adénocarcinome). Les cellules sénescentes sont mises en évidence par leur expression des protéines p16 (rouge) et PD-L1 (vert). Les noyaux cellulaires sont en bleu
Les chercheurs ont découvert que les cellules sénescentes d’un poumon de souris expriment de grandes quantités de protéines qui répriment le système immunitaire, en particulier la protéine PD-L1. Cette protéine, bien connue en oncologie, est une cible clé pour le développement de nouveaux médicaments contre le cancer, puisqu’il a été démontré que les cellules cancéreuses utilisent PD-L1 pour réduire la capacité du système immunitaire à les reconnaître et à les détruire.
La question était toutefois de savoir comment cette surexpression d’une protéine immunosuppressive se produisait en premier lieu. Le processus de vieillissement cellulaire peut être comparé à un appui simultané sur l’accélérateur et le frein : En appuyant sur l’accélérateur, la cellule reste très active, tandis qu’en appuyant sur le frein, la cellule arrive à la fin de son cycle de vie normal et cesse de se diviser. (C’est précisément pour cette raison que les cellules sénescentes sont parfois appelées « zombies »). La protéine p16, qui supprime la réplication de l’ADN dans la cellule, est un élément clé de ce frein. Dans leur étude, les chercheurs ont découvert qu’il existe une corrélation entre l’augmentation de la protéine p16 au cours du vieillissement cellulaire et l’augmentation des niveaux de PD-L1. Ils ont également décortiqué le mécanisme moléculaire responsable de cette augmentation : la p16 supprime un processus cellulaire naturel qui identifie la PD-L1 pour qu’elle soit décomposée.
Docteur Amit Agrawal
Au-delà de la sénescence
Les cellules sénescentes ne sont cependant pas seulement importantes dans le vieillissement. Dans des études antérieures, l’équipe du Prof. Krizhanovsky a montré que l’accumulation de ces cellules contribue aux maladies pulmonaires chroniques et à d’autres troubles. L’étude actuelle montre que les niveaux de la protéine PD-L1 augmentent non seulement au cours du vieillissement, mais aussi dans un modèle murin de bronchopneumopathie chronique obstructive, la plus fréquente chez les fumeurs. En outre, les chercheurs ont constaté que les personnes atteintes de cette maladie ont des cellules sénescentes qui expriment des niveaux élevés de p16 et de PD-L1.
Tissu pulmonaire d’un patient humain souffrant de lésions pulmonaires chroniques. Les cellules sénescentes sont mises en évidence par leur expression des protéines p16 (rouge) et PD-L1 (vert). Les noyaux cellulaires sont en bleu
Lorsqu’il est apparu que les cellules sénescentes – comme les cellules cancéreuses – expriment des niveaux élevés de PD-L1, ce qui leur permet d’échapper au système immunitaire, les chercheurs ont émis l’hypothèse que cette connaissance pourrait être utilisée pour cibler les cellules sénescentes avec un degré de précision relativement élevé. Ils ont décidé de tirer parti d’un anticorps déjà approuvé pour le traitement de divers types de cancer, en l’utilisant pour identifier PD-L1 dans les membranes cellulaires et activer le système immunitaire contre lui. Les chercheurs ont testé cet anticorps sur des souris vieillissantes, ainsi que sur des souris présentant des lésions inflammatoires pulmonaires chroniques à court terme. Comme ils s’y attendaient, l’anticorps a activé les cellules T – les guerriers du système immunitaire – et d’autres cellules immunitaires, ce qui a entraîné une réduction du nombre de cellules sénescentes.
« Bien que le traitement que nous avons examiné n’ait pas arrêté l’horloge du vieillissement, il a réussi à se débarrasser des cellules sénescentes chez les souris et même à réduire la libération de petites protéines qui favorisent l’inflammation dans la vieillesse et dans les maladies chroniques », explique le Prof. Krizhanovsky. « Comme PD-L1 est exprimé en grande quantité non seulement dans les cellules sénescentes, nous pensons que la clé du développement d’un traitement ciblé et efficace sera de concevoir des anticorps capables d’identifier deux protéines en même temps : PD-L1 et un indicateur du vieillissement. Cette découverte laisse espérer que l’immunothérapie pourra être utilisée à l’avenir pour traiter non seulement le cancer, mais aussi les maladies liées à l’âge et l’inflammation chronique ».
La Science en Chiffres
Dans un corps jeune, moins de 1 % des cellules sont sénescentes. Dans la vieillesse, ce nombre peut atteindre jusqu’à 15 % dans certains tissus de l’organisme.
