08 Nov Plus rapide et plus forte
Une nouvelle approche de l’Institut Weizmann promet de faire progresser l’immunothérapie du cancer ; elle augmente le taux de prolifération des cellules immunitaires ciblant le cancer tout en conservant leur capacité à tuer les cellules cancéreuses.
L’immunothérapie cellulaire, l’une des principales formes de traitement du cancer, fait appel aux « guerriers » de notre système immunitaire, les lymphocytes T, pour lutter contre le cancer. Lors de la préparation du traitement, les médecins prélèvent un échantillon de cellules T sur le patient et les activent pour qu’elles se divisent rapidement et forment une armée massive de cellules tueuses de cancer, qui est ensuite réinjectée au patient.
Bien qu’il existe un énorme potentiel pour impliquer le système immunitaire dans la lutte contre le cancer, le taux de réussite de ces traitements a jusqu’à présent été limité. L’une des raisons est qu’après des semaines de division accélérée, les « cellules T guerrières » peuvent être nombreuses, mais elles s’épuisent souvent et leur pouvoir de destruction s’amenuise. Des chercheurs du laboratoire du professeur Benny Geiger, du Département d’Immunologie et de Biologie Régénérative de l’Institut Weizmann des Sciences, ont mis au point une nouvelle approche qui induit une augmentation de la prolifération des lymphocytes T tout en maintenant, voire en renforçant, leurs capacités de destruction des cellules.
(g-d) Dr. Sofi Yado, Prof. Benny Geiger, Dr. Shlomit Reich-Zeliger et Rawan Zoabi
Le Prof. Geiger a commencé cette recherche il y a une dizaine d’années, avec son collègue le professeur Nir Friedman, décédé en 2021. En collaboration avec le Dr Shimrit Adutler-Lieber, ils ont créé une « niche immunitaire synthétique » – un environnement moléculaire artificiel composé de deux protéines qu’ils avaient soigneusement sélectionnées en s’inspirant du système immunitaire naturel – qui a permis aux cellules tueuses de cancer se développant dans cet environnement de se reproduire plus rapidement tout en conservant, voire en améliorant, leurs capacités de destruction. Afin de promouvoir l’application de leurs découvertes à la pratique médicale, les Prof. Geiger et Friedman ont continué à étudier les mécanismes moléculaires responsables des propriétés uniques de leur niche immunitaire synthétique.
Dans une nouvelle étude, publiée récemment dans le Journal for Immunotherapy of Cancer (JITC), les chercheurs ont examiné deux méthodes différentes d’activation des cellules T – avec et sans la présence de la niche immunitaire synthétique – et ont fait des découvertes qui pourraient avoir des ramifications importantes pour l’avenir de l’immunothérapie cellulaire.
« Nir et moi avions abordé ce projet sur la base de notre intérêt commun pour l’influence de l’environnement tumoral sur l’activité cellulaire », explique le Prof. Geiger. La contribution de Nir a été énorme, notamment en ce qui concerne le développement et l’application de méthodes et de modèles informatiques permettant de suivre le comportement des cellules T individuelles, tandis que mon laboratoire avait acquis une grande expérience dans la caractérisation de l’interaction entre les cellules vivantes et leur environnement. Lorsque nous avons commencé, nous essayions de trouver la bonne « recette » pour la niche immunitaire, et nous avons décidé de rechercher une combinaison spécifique de protéines du système immunitaire naturel qui, une fois introduites dans la niche synthétique, amélioreraient les performances des lymphocytes T et renforceraient potentiellement l’efficacité de l’immunothérapie cellulaire.
Le regretté professeur Nir Friedman
« Lors de nos premières recherches, nous avons réussi à développer une telle niche, mais les mécanismes moléculaires qu’elle déclenchait au sein des cellules immunitaires restaient un mystère. L’étude actuelle porte sur les processus qui se produisent dans les cellules T après leur rencontre avec la niche synthétique. Elle permet de mieux comprendre les processus moléculaires clés qui régulent l’équilibre entre la prolifération des cellules T tueuses et leur capacité à tuer efficacement les cellules cancéreuses ciblées »
Les lymphocytes T tueurs protègent l’organisme en analysant les « cartes d’identité cellulaires », c’est-à-dire les protéines qui apparaissent sur les membranes cellulaires, ce qui leur permet d’identifier les envahisseurs externes ou les ennemis internes tels que les cellules cancéreuses, et de les tuer. Pour réagir à la niche, les lymphocytes T doivent d’abord être activés. Dans cette nouvelle étude, les scientifiques ont comparé une activation « spécifique » des cellules T, réalisée par exposition à une protéine dérivée de la surface des cellules cancéreuses, à une activation « non spécifique » des cellules T, réalisée au moyen d’anticorps qui se lient aux récepteurs de ces cellules.
Les chercheurs ont constaté que le taux de division des cellules T de souris ayant subi une activation non spécifique était nettement inférieur à celui des cellules ayant subi une activation spécifique. La niche immunitaire a amélioré la situation, de sorte qu’à l’apogée de la phase post-activation, la population de cellules T a augmenté de trois à cinq fois par rapport aux cellules T qui n’avaient pas subi un traitement de niche similaire. Il est donc évident que la niche immunitaire contribue effectivement à un taux d’expansion plus élevé, mais l’effet de la stimulation de la niche sur le pouvoir de destruction des cellules reste incertain.
En examinant cette question, les scientifiques ont remarqué que chaque méthode d’activation présentait une fenêtre temporelle fonctionnelle différente au cours de laquelle les cellules T exposées à la niche immunitaire proliféraient plus rapidement et conservaient des niveaux élevés de létalité. Ces fenêtres temporelles pourraient être importantes pour sélectionner le moment optimal de récolte des cellules utilisées dans le traitement du cancer.
Pour obtenir une mesure quantitative du pouvoir de destruction des cellules, les chercheurs ont documenté la bataille entre les « guerriers » du système immunitaire et les cellules cancéreuses, en utilisant des vidéos en accéléré créées à l’aide d’un microscope à des intervalles spécifiques. Ils ont remarqué qu’au cours de la première phase, le pouvoir de destruction des cellules activées de manière non spécifique et proliférant plus lentement était supérieur à celui des cellules activées de manière spécifique, ce qui suggère une relation inverse entre la division rapide des lymphocytes T et leur capacité à tuer efficacement les cellules cancéreuses.
Cependant, quatre jours après la stimulation, la niche immunitaire synthétique a commencé à avoir l’effet inverse sur les cellules activées par les deux méthodes. Les cellules activées spécifiquement – qui ont tendance à perdre leur pouvoir de destruction environ quatre jours après l’activation, en raison de l’épuisement attribué à leur taux de division rapide – sont sorties de la niche avec une capacité de destruction intacte. Les scientifiques ont donc décidé que pour les cellules T activées spécifiquement, le quatrième jour est la fenêtre optimale, au cours de laquelle les cellules non seulement se divisent rapidement, mais conservent également leur pouvoir de destruction élevé.
En revanche, dans les premiers jours suivant l’activation, les cellules activées de manière non spécifique ont tendance à se diviser lentement, tout en conservant une capacité de destruction élevée ; la niche, cependant, les encourage à se diviser beaucoup plus rapidement, ce qui conduit à une perte temporelle de leur capacité de destruction. La fenêtre optimale pour ces cellules traitées dans la niche, de manière assez surprenante, était de sept jours après l’activation initiale, c’est-à-dire lorsque leur prolifération était maximale et que leur capacité de destruction était entièrement rétablie, après avoir été temporairement supprimée pendant la phase de division rapide. Cela signifie que le rendement des cellules T et leur capacité de destruction étaient particulièrement élevés le septième jour.
Dr. Bareket Dassa
Ensuite, les chercheurs ont exploré les mécanismes moléculaires par lesquels la niche immunitaire affectait l’interaction entre le taux de division et la capacité de destruction des cellules au cours des différentes fenêtres temporelles optimales. Ils ont notamment découvert que tout au long de la « période de suppression », du quatrième au sixième jour, les cellules stimulées par la niche immunitaire conservaient de manière inattendue des niveaux élevés de composants cellulaires associés à la machinerie de destruction, ce qui suggère que le système de destruction est toujours présent, bien qu’il soit désactivé. Ce n’est qu’au septième jour, lorsque le rendement des cellules était maximal, qu’une chute brutale s’est produite dans l’expression des composants cellulaires d’épuisement, et que la capacité de destruction des cellules a été rétablie. Les cellules spécifiquement activées, en revanche, présentaient une proéminence prolongée des composants cellulaires associés à la machinerie de destruction dans leur fenêtre temporelle efficace du quatrième jour.
L’équipe de Weizmann a déposé un brevet sur la niche immunitaire synthétique, qui a jusqu’à présent été testée principalement dans le cadre d’expériences sur des souris. Elle a ensuite lancé des études en collaboration avec des chercheurs d’hôpitaux israéliens et de l’industrie médicale, dans l’espoir d’explorer un système similaire pour les cellules humaines. Au cours des derniers mois, grâce aux données recueillies dans leurs études de suivi, ils ont lancé une collaboration avec le MD Anderson Cancer Center de Houston, au Texas, afin d’explorer la faisabilité de l’utilisation du système dans le traitement des patients.
« Les traitements basés sur l’immunothérapie cellulaire ont donné des résultats très prometteurs et offrent un grand potentiel dans la lutte contre le cancer », explique M. Geiger. « Mais sa large applicabilité et son efficacité doivent encore être renforcées, en partie parce qu’il faut trouver le bon équilibre entre le nombre de cellules disponibles pour le traitement et leur pouvoir de destruction. La niche immunitaire que nous avons mise au point peut augmenter ces deux aspects de manière significative. Si elle s’avère efficace pour améliorer l’immunothérapie du cancer chez l’homme, elle pourrait ouvrir de nouveaux horizons aux patients qui ne disposent actuellement d’aucune option thérapeutique efficace. »
La Science en Chiffres
La niche immunitaire synthétique augmente le taux de division des lymphocytes T tueurs d’un facteur de 3 à 5 et leur capacité de destruction d’un facteur de 3 à 10, selon la manière dont les cellules sont activées
