codes zip ARN messager

Les « codes zip » indiquent à l’ARN où aller.

Des scientifiques de l’Institut Weizmann ont résolu l’énigme de la manière dont les molécules d’ARN se rendent à l’endroit qui leur est désigné.

On dit que la vie arrive sans mode d’emploi, mais ce n’est pas tout à fait vrai. Chaque cellule de notre corps vit selon les instructions données par son ADN sous la forme de molécules d’ARN. L’ARN a récemment été propulsé sous les feux de la rampe en tant que base des vaccins innovants COVID-19, mais de nombreuses connaissances fondamentales sur cette molécule vitale – par exemple, comment elle parvient à se frayer un chemin dans la cellule jusqu’à un emplacement désigné – font encore défaut. Des chercheurs de l’Institut Weizmann des Sciences ont maintenant découvert un système de « code postal » cellulaire qui garantit que chaque ARN arrive au bon endroit, au bon moment.

Une fois les ARN produits dans le noyau, certains y restent pour réguler l’expression des gènes, mais la plupart – notamment ceux qui portent les instructions pour la fabrication des protéines – sont destinés à quitter le noyau pour le cytoplasme, où les protéines sont fabriquées. Des études antérieures visant à clarifier la façon dont les ARN se rendent à l’endroit qui leur est assigné ont donné des résultats contradictoires. Certaines suggéraient que les parcours des molécules d’ARN linéaires, semblables à des chaînes, pouvaient être dictés par les informations contenues dans leurs extrémités libres. Or, certains ARN sont circulaires et, de toute évidence, n’ont pas d’extrémités. D’autres études ont trouvé des indices selon lesquels certains segments courts au sein des molécules d’ARN pourraient fonctionner comme des codes postaux, définissant le quartier de la cellule auquel appartient chaque ARN, mais différentes études ont fait état de différents codes postaux, et la compréhension du fonctionnement de ces codes postaux était limitée.

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Maya Ron, étudiante en recherche, et le professeur Igor Ulitsky, tous deux du Département d’Immunologie et de Biologie Régénérative et de celui des Neurosciences Moléculaires de l’Institut Weizmann des Sciences, ont testé l’hypothèse du code zip à l’aide d’une technique connue sous le nom de « test ARN massivement parallèle », développée en partie dans le laboratoire du prof. Ulitstky. Cette technique permet d’étudier simultanément des milliers d’ARN différents et d’obtenir des résultats en quelques jours au lieu des années qu’il aurait fallu auparavant pour étudier ces mêmes ARN un par un. Les scientifiques ont inséré des milliers de segments d’ARN différents dans diverses molécules d’ARN « hôtes » – linéaires ou circulaires – dont des copies ont ensuite été introduites dans des millions de cellules. Après avoir séparé le noyau du cytoplasme de ces cellules, les chercheurs ont pu déterminer où leurs ARN s’étaient retrouvés.

Après avoir étudié quelque 8.000 segments génétiques de cette manière, Ron et Ulitsky ont découvert que plusieurs dizaines d’entre eux servaient effectivement de codes postaux. Ces codes zip indiquent à certains ARN de rester dans le noyau, à d’autres de passer immédiatement dans le cytoplasme, et à d’autres encore de n’effectuer ce mouvement qu’après avoir séjourné un certain temps dans le noyau. Les chercheurs ont également découvert plusieurs protéines qui jouent le rôle d' »agents postaux » et dont le rôle est de se lier aux ARN, de « lire » leurs codes postaux et d’envoyer les ARN aux endroits indiqués.

Il est remarquable de constater qu’il existe une division nette entre les ARN linéaires et circulaires au sein de ce « système postal ». Pour commencer, le même code postal pouvait affecter un ARN à un emplacement différent, selon qu’il était linéaire ou circulaire. De plus, deux groupes d’employés de poste effectuaient le tri, l’un pour les ARN linéaires et l’autre pour les circulaires. En fait, chacun des «employés» donnait son propre type d’instructions. Par exemple, une protéine, appelée IGF2BP1, se liait principalement aux ARN linéaires, favorisant leur sortie du noyau. Une autre, appelée SRSF1, était spécialisée dans l’orientation des ARN circulaires pour qu’ils restent dans le noyau. Lorsque les scientifiques ont bloqué l’activité de certaines protéines, les ARN triés par chacun de ces employés de la poste n’ont pas atteint les bons emplacements dans la cellule.

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En plus d’apporter un nouvel éclairage sur le fonctionnement du génome, ces résultats pourraient s’avérer utiles pour concevoir des thérapies à base d’ARN. « De nombreuses entreprises mettent actuellement au point des ARN qui seront utilisés comme médicaments ou vaccins », explique le prof. Ulitsky. « Comprendre comment ils arrivent à leur emplacement dans la cellule peut aider à concevoir des ARN artificiels ayant les propriétés souhaitées. Par exemple, si nous voulons qu’un ARN médicament fabrique de grandes quantités d’une certaine protéine, il peut être conçu pour passer la plupart de son temps dans le cytoplasme, où cette protéine peut être produite. »

Les résultats de l’étude peuvent être particulièrement précieux pour l’utilisation des ARN circulaires, qui sont devenus l’objet de recherches relativement récentes et qui sont moins bien compris que les ARN linéaires. « Dans la nature, seul un petit pourcentage d’ARN est circulaire, mais ils sont plus stables que les ARN linéaires et sont donc de plus en plus utilisés dans la conception de médicaments », explique Maya Ron.

Les recherches du Professeur Igor Ulitsky sont soutenues par le Gladys Monroy and Larry Marks Center for Brain Disorders, le Helen and Martin Kimmel Institute for Stem Cell Research, le David and Fela Shapell Family Center for Genetic Disorders Research, le Kekst Family Institute for Medical Genetics, Miel de Botton, et Katy and Gary Leff. La chaire Arlyn Imberman Research Fellow soutient un scientifique du laboratoire du Professeur Ulitsky.

Le Professeur Ulitsky est à la tête du Centre de Thérapeutie par ARN Abisch-Frenkel.



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