06 Oct Lutter contre la candidose : les cellules qui tiennent en échec les infections fongique
Sans les cellules qui stimulent les unités antifongiques spécialisées, la lutte contre une infection courante est une cause perdue.
De tous les champignons qui vivent dans le corps humain, le plus tristement célèbre est probablement la levure Candida. Cette cousine éloignée de la levure de boulangerie est connue pour provoquer divers types de mycose qui peuvent être très gênants, mais elle peut aussi conduire à une infection invasive qui peut, à l’occasion, s’avérer fatale. Dans une étude publiée dans Nature Immunology, une équipe de recherche de l’Institut Weizmann des Sciences, dirigée par le Professeur Jakub Abramson, a découvert un mécanisme de défense jusqu’alors inconnu, utilisé par le système immunitaire pour combattre les infections à Candida.
Le Candida est présent à de faibles niveaux dans le corps de la plupart des personnes en bonne santé, faisant partie du microbiome – un spectre diversifié de microbes qui résident paisiblement dans notre intestin et sur notre peau. Dans des circonstances normales, le Candida est tenu en échec par le système immunitaire, mais il peut occasionnellement se développer de manière excessive, envahissant la muqueuse de la bouche, du vagin, de la peau ou d’autres parties du corps. Dans les cas graves, il peut se propager dans la circulation sanguine et, de là, dans les reins. Ces infections potentiellement mortelles peuvent survenir lorsque le système immunitaire d’une personne est affaibli, par exemple par le SIDA ou par des médicaments immunosuppresseurs tels que la chimiothérapie anticancéreuse ou les stéroïdes. Les antibiotiques, qui éliminent un grand nombre de bactéries bénéfiques au sein de notre microbiome, peuvent également déclencher des éruptions locales ou invasives de Candida en donnant à cette levure un avantage abusif vis-à-vis des autres micro-organismes. C’est pourquoi, par exemple, les femmes développent parfois une infection vaginale à levures après avoir pris des antibiotiques.
Jusqu’à présent, les cellules immunitaires que l’on considérait comme les plus importantes pour la défense de l’organisme contre Candida étaient les petits lymphocytes ronds de type T, appelés TH17. Ces cellules étaient également celles qui étaient mises en cause lorsque cette défense échouait.
Dans la nouvelle étude, le Dr Jan Dobeš, stagiaire postdoctoral, travaillant avec ses collègues du laboratoire du Prof. Abramson au sein du Département d’Immunologie et de Biologie Régénérative de Weizmann, a découvert qu’un puissant commando de cellules TH17 capables de combattre Candida ne peut être généré sans le soutien précoce crucial d’un contingent entièrement différent : un sous-ensemble de cellules lymphoïdes rares connues sous le nom de cellules lymphoïdes innées de type 3, ou ILC3, qui expriment un gène appelé régulateur auto-immune ou Aire.
Ces deux groupes de cellules appartiennent aux deux branches différentes du système immunitaire qui, à l’instar des patrouilles d’infanterie et des unités spécialisées, unissent leurs forces contre un ennemi commun. Les Aire-ILC3, qui font partie de la branche innée, plus ancienne, entrent en action presque immédiatement lorsqu’elles rencontrent une menace – dans ce cas, une infection par Candida. Les TH17 appartiennent à la branche adaptative du système immunitaire, plus récente, qui met plusieurs jours, voire plusieurs semaines, à réagir, mais qui lance une attaque beaucoup plus ciblée et puissante que la branche innée.
Les scientifiques ont constaté que dès que Candida commence à infecter les tissus, les Aire-ILC3 engloutissent les levures entières, les découpent et affichent certains des morceaux de levure sur leurs surfaces. C’est ainsi que ces morceaux sont présentés aux TH17, dont quelques-uns sont généralement de garde dans les ganglions lymphatiques, prêts pour une alerte à l’infection. Ce type de présentation donne l’ordre aux cellules T spécialisées de commencer à se diviser rapidement, passant de quelques commandos solitaires à plusieurs centaines, voire milliers, de combattants spécifiques anti-Candida, capables de détruire la levure sur les sites d’infection.
« Nous avons identifié une arme du système immunitaire jusqu’alors méconnue, indispensable pour orchestrer une réponse efficace contre l’infection fongique », déclare le Prof. Abramson.
Le Prof. Abramson a été intrigué par le Candida parce qu’il entraîne couramment des infections graves et chroniques chez les personnes atteintes d’un syndrome auto-immun rare causé par des anomalies du gène Aire. Le laboratoire du Prof. Abramson avait mené des études approfondies sur ce gène, contribuant à clarifier son rôle dans la prévention des troubles auto-immuns. Ces recherches, ainsi que celles menées par d’autres scientifiques, ont montré que les cellules exprimant Aire dans le thymus ordonnent aux cellules T en développement de ne pas attaquer les propres tissus de l’organisme. Lorsque Aire est défectueux, les cellules T ne reçoivent pas les instructions appropriées, ce qui provoque une auto-immunité généralisée qui fait des ravages dans de nombreux organes du corps. Mais une énigme subsistait : Pourquoi les patients déficients en Aire souffrant d’un syndrome auto-immun dévastateur développent-ils également des infections chroniques à Candida ?
En essayant de compléter le puzzle Aire, le Dr. Dobeš et ses collègues ont découvert qu’en dehors du thymus, Aire est également exprimé dans un petit sous-ensemble d’ILC3 dans les ganglions lymphatiques. Les chercheurs ont ensuite modifié génétiquement deux groupes de souris : L’un était dépourvu d’Aire dans le thymus, et l’autre dans les ILC3 des ganglions lymphatiques. Le premier groupe a développé une auto-immunité mais a pu combattre avec succès le Candida. En revanche, les sujets du second groupe, ceux qui n’avaient pas d’Aire dans les ILC3, n’ont pas souffert d’auto-immunité, mais n’ont pas pu générer de nombreux TH17 spécifiques de Candida. Par conséquent, ils n’ont pas réussi à éliminer efficacement les infections à Candida. En d’autres termes, sans les ILC3 exprimant Aire, les lymphocytes T spécialisés nécessaires à la lutte contre Candida n’étaient pas produits en nombre suffisant.
« Nous avons découvert un rôle entièrement nouveau pour Aire, un rôle qu’il joue dans les ganglions lymphatiques – en activant un mécanisme qui augmente le nombre de cellules T combattant Candida », explique le Dr. Dobeš.
Ces résultats ouvrent de nouvelles voies de recherche qui, à l’avenir, pourraient contribuer à la mise au point de nouveaux traitements pour les cas graves de Candida, voire pour d’autres infections fongiques. Le mécanisme nouvellement découvert pourrait, par exemple, contribuer à la production d’un grand nombre de cellules T combattant le Candida, qui seraient utilisées en thérapie cellulaire. Et si les scientifiques identifient un jour les signaux par lesquels les Aire-ILC3 stimulent la prolifération des cellules T, ces signaux eux-mêmes pourraient servir de base à de nouvelles thérapies.
La Science en Chiffres :
Le Candida est à l’origine d’environ 25 % des décès dans les hôpitaux et constitue la principale cause de mortalité chez les personnes atteintes du SIDA. Il est responsable de plus de 90 % des infections vaginales et de près de 100 % des érythèmes fessiers.
