29 Mar Un gène de transport aide les cellules cancéreuses agressives à se déplacer et à se propager

Des chercheurs de l’Institut Weizmann des sciences, en collaboration avec l’Institut National du Cancer des États-Unis et d’autres institutions, viennent de révéler un mécanisme qui explique la propagation d’un type particulièrement agressif de cancer du sein. 

Les cancers sont généralement plus difficiles à traiter lorsqu’ils se propagent rapidement, mais la clarification des bases moléculaires de ces malignités agressives pourrait à l’avenir déboucher sur de nouveaux médicaments pour traiter ces tumeurs. 

L’étude a commencé par une analyse informatique à grande échelle de données provenant de plusieurs bases de données, y compris des informations sur la survie des patients et sur les gènes qui sont excessivement actifs dans les cancers à propagation rapide. Les scientifiques ont dressé une liste d’une vingtaine de gènes, sur environ 25 000, dont les cancers du sein les plus agressifs semblent avoir besoin pour se propager. Les deux premiers sont des gènes qui jouent un rôle dans la division cellulaire et qui servent déjà de cibles aux médicaments anticancéreux. Mais le troisième a intrigué les chercheurs : Il codait une protéine appelée NUP93, l’un des nombreux composants des pores, une sorte de tunnels traversant l’enveloppe qui entoure le noyau cellulaire.

Les cellules du cancer du sein exprimant des niveaux élevés de NUP93 (à gauche) sont extrêmement mobiles. en revanche, les cellules dépourvues de NUP93 (à droite) sont beaucoup plus stationnaires

Les chercheurs ont constaté que la protéine NUP93 était présente en quantités anormalement élevées chez les patientes atteintes d’un cancer du sein dont le taux de survie était le plus faible. Au fur et à mesure de l’évolution de la maladie, le génome de certaines de ces patientes contenait deux ou trois copies du gène de NUP93 au lieu de l’unique copie habituelle. Il est frappant de constater que beaucoup de ces patientes avaient des tumeurs insensibles aux œstrogènes. Ces tumeurs, qui représentent environ un tiers de tous les cancers du sein, sont particulièrement difficiles à traiter parce qu’elles ne possèdent pas les récepteurs d’œstrogènes ciblés par les médicaments anticancéreux hormonaux.

« Il est particulièrement important de comprendre les causes de ces cancers, car nos moyens de les traiter sont actuellement limités », explique le professeur Yosef Yarden, du département de régulation biologique de Weizmann, qui a dirigé l’équipe de recherche.

(de gauche à droite) Dr. Ashish Noronha, Prof. Yosef Yarden, and Dr. Nishanth Belugali Nataraj. Molecular roadblock ourvues de NUP93 (à droite) sont beaucoup plus stationnaires.

En réalisant des expériences en laboratoire qui imitent ce qui se passe dans le corps humain, l’équipe a confirmé qu’il existe effectivement un lien entre de grandes quantités de NUP93 et l’agressivité du cancer. Des cellules du tissu mammaire génétiquement modifiées pour ne pas produire du tout de NUP93 sont restées stationnaires; en revanche, des cellules modifiées pour contenir plusieurs copies du gène et, par conséquent, des niveaux élevés de la protéine NUP93, deviennent extrêmement mobiles, comme les cellules cancéreuses métastatiques qui se répandent dans des organes distants. Dans des expériences menées sur des souris, les cellules contenant de grandes quantités de la protéine NUP93 se sont propagées vers les poumons, contrairement aux cellules dépourvues de cette protéine. Même sans modifier le nombre de gènes, les chercheurs ont découvert qu’ils pouvaient réduire la mobilité des cellules en introduisant des formes mutantes de NUP93 dans les cellules.

Ensuite, les scientifiques ont élucidé le mécanisme par lequel NUP93 joue son rôle sinistre dans le cancer. Parce que cette protéine forme un tunnel dans la membrane nucléaire, elle peut permettre le passage de protéines navettes appelées « importines », qui transmettent les commandes de croissance et de migration depuis le cytoplasme jusqu’au noyau et donc à l’ADN. De cette manière, le cancer accède au génome de la cellule et l’exploite pour ses propres besoins, à savoir augmenter la capacité de la cellule à migrer et la relancer afin de propager la maladie.

« Le cancer a besoin d’une autoroute express vers le noyau, afin que les signaux de croissance provenant de l’extérieur puissent atteindre rapidement le génome », explique Yarden. « Plus il y a de tunnels NUP93 sur le chemin, plus les signaux peuvent voyager rapidement, et plus les métastases sont importantes dans le corps du patient. »

Les cellules cancéreuses du sein présentant des niveaux artificiellement réduits de NUP93 (rangée du bas) sont moins mobiles et présentent une plus grande abondance de diverses molécules collantes (points verts) qui les maintiennent en place, par rapport aux cellules cancéreuses du sein normales (rangée du haut).

Les métastases étant la principale cause de décès chez les patientes atteintes d’un cancer du sein, la perturbation de ce processus est une voie prometteuse pour le développement de thérapies potentielles. Fermer complètement les tunnels NUP93 n’est toutefois pas faisable, car dans les cellules saines, ils remplissent une multitude de fonctions vitales, comme la transmission des signaux nécessaires à la cicatrisation des plaies.

Dans les cellules exprimant des niveaux élevés de NUP93 (à gauche), des protéines navettes appelées importines (points brillants) encerclent la membrane nucléaire, prêtes à transporter leur chargement à l’intérieur du noyau ; dans les cellules dépourvues de NUP93 (à droite), les importines n’encerclent pas le noyau.

Les scientifiques de Weizmann ont donc essayé une autre approche : empêcher les véhicules de livraison, les importines, de charger la cargaison mortelle, c’est-à-dire les commandes qui augmentent la mobilité de la cellule. Dans des expériences menées sur des souris, de petits peptides bloquant les importines spécifiques et pertinentes ont considérablement réduit la capacité des cellules à migrer et à provoquer des métastases. Ces résultats pourraient constituer un point de départ pour la mise au point d’une thérapie qui pourrait un jour permettre de traiter les cancers du sein les plus agressifs, même à des stades avancés.

Parmi les participants à l’étude, citons le professeur Eytan Ruppin et le docteur Joo Sang Lee du National Cancer Institute, aux États-Unis, ainsi que les docteurs Nishanth Belugali Nataraj, Ashish Noronha, Soma Ghosh, Arunachalam Sekar, Binyamin Zuckerman, Moshit Lindzen, Emilio Tarcitano, Swati Srivastava, Diana Drago-Garcia, Igor Ulitsky et le professeur Diana Drago-Garcia. Binyamin Zuckerman, Moshit Lindzen, Emilio Tarcitano, Swati Srivastava, Diana Drago-Garcia, Igor Ulitsky et Rony Seger du Département de Régulation Biologique de Weizmann. Harsha Raj Mohan Raju, Sima Lev et Tamar Geiger du Département de Biologie Cellulaire et Moléculaire de Weizmann ; Michael Selitrennik de l’Université de Tel Aviv ; Ido Livneh et Aaron Ciechanover du Technion – Institut israélien de technologie ; et Oscar Rueda et Carlos Caldas de l’Université de Cambridge.