04 Sep Une nouvelle méthode d’IRM pour « éclairer » le cancer du pancréas

La modification du glucose digéré par les cellules cancéreuses permet de révéler les cachettes des tumeurs.

Le cancer du pancréas est difficile à détecter, en partie parce que le pancréas se trouve profondément dans la cavité abdominale, dans une position qui peut varier d’une personne à l’autre ; les tumeurs pancréatiques peuvent donc rester cachées jusqu’à ce qu’il soit trop tard pour les traiter. Aujourd’hui, des chercheurs de l’Institut Weizmann des Sciences ont démontré qu’une nouvelle méthode d’imagerie par résonance magnétique (IRM) pourrait faire apparaître les tumeurs pancréatiques sur les clichés d’IRM.

À l’instar des tests de tolérance au glucose, qui peuvent indiquer l’apparition d’un diabète en mesurant la façon dont l’organisme digère le sucre, la nouvelle méthode d’IRM permet de suivre la façon dont les cellules « mangent » – c’est-à-dire métabolisent – le glucose.

Il y a près d’un siècle, Otto Warburg, scientifique juif allemand et lauréat du prix Nobel, a découvert que les tumeurs consomment des quantités anormalement élevées de glucose par rapport à la plupart des cellules non cancéreuses. Il a également remarqué que la plupart du glucose consommé par les tumeurs fermente en lactate, un phénomène qui est devenu connu sous le nom d’effet Warburg. En montrant comment l’IRM peut être utilisée pour distinguer et cartographier les produits métaboliques spécifiques qui, en raison de l’effet Warburg, n’apparaissent que dans les cellules cancéreuses, la nouvelle méthode d’IRM Weizmann pourrait offrir un moyen de « vérifier » et d’identifier la présence d’un cancer du pancréas. Cette méthode pourrait permettre une détection plus précoce, un meilleur traitement et une issue plus prometteuse pour les patients atteints de cancer du pancréas.

(de gauche à droite) Dr Elton T. Montrazi, Dr Lilach Agemy, Prof. Lucio Frydman, Prof. Avigdor Scherz et Dr Keren Sasson

Une nouvelle chimie pour suivre le métabolisme du glucose

Les recherches, menées sur des modèles de rongeurs atteints d’un cancer du pancréas agressif, ont été effectuées dans le laboratoire du professeur Lucio Frydman du Département de Physique Chimique et Biologique de Weizmann, en collaboration avec le professeur Avigdor Scherz du Département des Sciences Végétales et Environnementales. Pour mettre au point la nouvelle méthode d’IRM, les scientifiques ont utilisé un glucose chimiquement modifié contenant un isotope stable de l’hydrogène appelé deutérium. Avant l’examen au scanner, ce glucose modifié a été injecté dans le sang de souris atteintes d’un cancer du pancréas.

Selon le Prof.  Frydman, cette méthode pourrait être plus performante que les techniques traditionnelles d’IRM ou de tomographie par émission de positons (TEP), qui ont toutes deux de mauvais résultats en matière d’identification des tumeurs du pancréas.

« L’IRM traditionnelle ne permet pas de détecter les tumeurs du pancréas car, même si des agents de contraste externes sont ajoutés, le scanner n’est pas assez spécifique pour mettre en évidence la présence et la localisation du cancer », explique le professeur Frydman. « Les médecins ne peuvent pas voir la tumeur tant que le patient n’en ressent pas les effets. Même lorsque le scanner indique une anomalie, il est souvent impossible de la distinguer d’une inflammation ou d’un kyste bénin. De même, on ne peut pas nécessairement faire confiance aux scanners PET, car un scanner positif ne signifie pas toujours que le patient a un cancer, et un scanner PET négatif ne signifie pas toujours que le patient n’a pas de cancer », explique-t-il. Il ajoute que les soins préventifs habituels pour le cancer du pancréas impliquent des examens périodiques par scanner et IRM, souvent accompagnés de biopsies endoscopiques invasives et inconfortables, mais cette approche combinée est rarement efficace.

Otto Warburg

Cherchant à combler le vide laissé par cette pénurie de méthodes de diagnostic, le Prof. Frydman et son équipe ont entrepris de découvrir de nouvelles signatures du cancer du pancréas en utilisant l’IRM pour cartographier les différentes façons dont les tissus normaux et cancéreux métabolisent le glucose.

« Nous aimons tous le sucre – qui peut dire non à une bonne coupe de crème glacée ! explique le Prof.  Frydman. « Dans les cellules saines, le produit final de la digestion du glucose est le CO2, le gaz que nous expirons. Mais Otto Warburg a découvert que les cellules cancéreuses ne digèrent pas le glucose jusqu’au bout. Au contraire, la digestion du glucose s’arrête à un point intermédiaire pour produire du lactate, une molécule dont on pense qu’elle joue un rôle important dans la division et la prolifération des cellules cancéreuses ».

Le Prof. Frydman explique qu’en s’arrêtant à ce point intermédiaire de la digestion du glucose, les cellules cancéreuses produisent moins d’énergie que les cellules normales. Toutefois, ce « mode d’alimentation » confère aux cellules cancéreuses un avantage en termes de survie : La présence de lactate aide considérablement les cellules cancéreuses à se multiplier et à détruire les tissus environnants. « Notre objectif était d’utiliser ce fait, ainsi que l’IRM, pour révéler les endroits spécifiques où le lactate est produit, identifiant ainsi la présence et l’emplacement des cellules cancéreuses et des tumeurs. »

Une IRM classique (à gauche) n’a pas permis de détecter une tumeur pancréatique ; en revanche, cette tumeur a été clairement mise en évidence par l’IRM réalisée après une injection de glucose chimiquement modifié (à droite).

Contournements pour augmenter la sensibilité de l’IRM

Mais il y avait un problème : la quantité de lactate produite dans les cellules cancéreuses était bien inférieure au seuil de détection de l’IRM conventionnelle, qui fonctionne en mesurant les protons abondants dans l’eau contenue dans les tissus scannés. Pour localiser le lactate, la technologie de balayage doit surmonter l’énorme signal créé par l’eau elle-même, dont la concentration en protons est environ 100 000 fois supérieure à celle du lactate produit par l’effet Warburg. « Dans l’IRM classique, le signal de l’eau est tout simplement aveuglant, et le lactate – la carte de visite des cellules cancéreuses – n’est pas détecté », explique M. Frydman

Pour y remédier, lui et son équipe ont introduit deux solutions de contournement. Tout d’abord, ils ont échangé les protons du glucose avec des deutériums, qui sont une forme non radioactive d’hydrogène. Lorsque ce glucose « deutéré » a été mangé par les cellules cancéreuses, il a produit du lactate deutéré, qui s’est considérablement rapproché d’un signal IRM lisible, puisqu’il n’était plus noyé par le signal des protons transportés par l’eau. Toutefois, ces signaux de lactate étaient encore trop faibles pour être détectés dans toutes les tumeurs, à l’exception des plus grosses. Afin d’améliorer suffisamment la sensibilité pour cartographier la présence de lactate deutéré, les scientifiques ont développé des approches expérimentales et de traitement d’image combinées qui ont amélioré la sensibilité de plus d’un ordre de grandeur, permettant à l' »IRM deutérée » de détecter même de très petites quantités de ces molécules de lactate « trafiquées ».

Les résultats de la technique d’IRM au deutérium du Prof. Frydman étaient clairs comme de l’eau de roche : même de faibles concentrations de lactate deutéré produisaient des scans dans lesquels des régions brillamment éclairées montraient des tumeurs de la taille d’un millimètre, tandis que le scan restait « sombre » partout ailleurs. Le Prof. Frydman et son équipe ont également constaté que leur approche était beaucoup plus sensible qu’une technique d’IRM concurrente qui cherche à identifier le cancer en surveillant uniquement la dernière étape du processus de digestion du glucose dans les cellules cancéreuses.

Soulignant que ces travaux ont été réalisés sur des modèles animaux et que ses résultats technologiques doivent être confirmés sur des patients humains, le Prof. Frydman estime que l’IRM au deutérium offre un nouvel horizon pour l’amélioration de la détection précoce du cancer du pancréas. Il ne s’agit toutefois pas d’un remède.

« De futures études cliniques, que nous prévoyons de lancer dès que possible, pourraient montrer que l’IRM au deutérium est une modalité de diagnostic précoce salvatrice pour les personnes ayant une prédisposition génétique à cette affreuse maladie », déclare-t-il. « Même si le cancer n’est pas détecté à temps, l’IRM au deutérium permettra de mesurer les taux de conversion du glucose en lactate. Cela pourrait constituer une mesure cruciale pour prédire l’utilité de certains traitements, ou même pour déterminer si un traitement fonctionne. L’IRM au deutérium pourrait ainsi devenir une méthode privilégiée pour diagnostiquer les tumeurs pancréatiques difficiles à identifier et choisir le traitement qui offrira le meilleur pronostic ».

 La Science en Chiffres

Le cancer du pancréas est le 12e cancer le plus fréquent dans le monde, mais il était le 6e cancer le plus meurtrier en 2020 ; si l’on ne trouve pas de méthodes de détection précoce, il devrait devenir le cancer le plus meurtrier d’ici dix ans.