04 Juil Le jardinier constant

Des chercheurs de l’Institut Weizmann ont découvert une protéine qui élague les terminaisons nerveuses, régulant ainsi la sensibilité à la douleur.

Comme les cimes des arbres qui s’élèvent dans le ciel pour capter la lumière du soleil, nos neurones sensoriels, dont le rôle est de recueillir des informations sur ce qui se passe à l’intérieur et autour du corps, se développent en de longues extensions complexes appelées axones. Ces prolongements se répartissent dans tout le corps, transmettant diverses sensations en réponse à différents stimuli. Mais qui est le jardinier permanent qui veille à ce que ces prolongements ne deviennent pas sauvages au fil du temps ? Dans une étude publiée dans Cell Reports, le professeur Avraham Yaron et son équipe des Départements des Sciences Biomoléculaires et des Neurosciences Moléculaires de l’Institut Weizmann des Sciences ont découvert une protéine régulatrice responsable de l’entretien des terminaisons nerveuses. Les résultats de l’étude, qui mettent en lumière les mécanismes qui régulent notre sensibilité à la douleur, pourraient ouvrir la voie à la mise au point de nouvelles méthodes de gestion de la douleur chronique.

Les corps cellulaires des neurones sensoriels sont plantés le long de la colonne vertébrale et, pour faire correctement leur travail, chacun d’entre eux développe un axone qui se divise en deux lors de sa création : Une branche se développe en direction du système nerveux central, tandis que l’autre s’étend vers diverses parties du corps. Ces axones peuvent être incroyablement longs ; le plus long d’entre eux s’étend de la base de la colonne vertébrale aux orteils. Lorsqu’ils atteignent les couches externes de la peau, ils se divisent encore davantage en « cimes » complexes qui surveillent la chaleur, la douleur, le toucher et d’autres stimuli.

(de gauche à droite, dans le sens des aiguilles d’une montre) : Dr Rebecca Haffner-Krausz, Dr Noa Wigoda, Dr Shifra Ben-Dor, Dr Andrew Kovalenko, Sapir Suissa, Dr Ester Feldmesser, Prof Avraham Yaron, Dr Irena Gokhman et Swagata Dey.

Dans une étude de 2013, le groupe de recherche du Prof.  Yaron a découvert que l’une des protéines régulatrices du squelette cellulaire, connue sous le nom de Kif2a, est nécessaire pour élaguer les axones au cours du développement du système nerveux chez les embryons de souris, et que l’absence de cette protéine crée un excès d’axones dans le tissu cutané embryonnaire. Dans la nouvelle étude décrite ci-dessous, une équipe dirigée par Swagata Dey, étudiante en recherche, a examiné ce qui se passe chez les souris adultes. Les chercheurs ont d’abord relevé un défi majeur : les souris ne peuvent pas survivre sans le gène qui code pour cette protéine régulatrice. Les scientifiques ont donc dû créer génétiquement une souris chez laquelle le gène Kif2a est réduit au silence uniquement dans les neurones sensoriels.

En utilisant ces souris génétiquement modifiées, les chercheurs ont découvert que la protéine Kif2a continue d’agir comme un jardinier même après la naissance, et ils ont montré que son absence entraîne la croissance de « mauvaises herbes » : chaque axone parent se divise en plusieurs branches filles. Les chercheurs n’ont constaté qu’une légère augmentation de la densité des axones dans la peau de souris âgées d’un mois dépourvues du gène codant pour la protéine Kif2a ; mais après trois mois, la situation s’est détériorée : la densité d’axones dans la peau a beaucoup augmenté. Les scientifiques ont conclu que l’activité de la protéine joue un rôle important dans les neurones sensoriels au cours de la vie et que les conséquences de l’absence de la protéine deviennent de plus en plus évidentes avec l’âge.

Mais l’absence de la protéine affecte-t-elle la sensibilité aux stimuli et à la douleur ? « Au cours du premier mois suivant la naissance, les souris n’ont pas montré d’hypersensibilité aux stimuli dans les différentes expériences que nous avons menées, malgré l’augmentation mineure de la densité des axones sensoriels dans leur peau », explique le Prof. Yaron. « Cependant, après trois mois, elles ont montré une hypersensibilité à la douleur et à la chaleur, et l’intensité de leur réponse à ces stimuli a augmenté, de même que la durée de cette réponse, alors que la sensibilité au toucher est restée inchangée. »

Pour déterminer si cette hypersensibilité à la douleur était liée à la modification structurelle des terminaisons axonales, le Dr. Dey et ses collègues se sont associés à des chercheurs de l’université hébraïque de Jérusalem – le professeur Alexander Binshtok et le docteur Omer Barkai, étudiant en recherche dans son laboratoire – qui ont mis au point un modèle informatique imitant les relations entre les modifications structurelles et l’activité nerveuse. Le modèle suggère que les changements dans la structure des terminaisons axonales chez les souris mutantes pourraient expliquer à la fois la réponse plus intense aux stimuli et l’allongement de la durée de cette réponse.

L’absence de la protéine Kif2a a entraîné une croissance sauvage des fibres nerveuses dans la peau de souris adultes (à droite), alors que chez les souris qui ne manquaient pas de la protéine, les axones sensoriels ont été méticuleusement élagués (à gauche).

La douleur maintenant, le soulagement plus tard

Pour valider leurs résultats, les chercheurs ont créé par génie génétique des souris dans lesquelles la protéine régulatrice était absente uniquement dans les neurones sensoriels qui expriment un récepteur connu pour être impliqué dans la perception de la douleur : le récepteur de la capsaïcine, le même composé qui donne au piment son caractère piquant. Lorsque ces neurones étaient activés, les souris présentaient une hypersensibilité et se comportaient d’une manière qui indiquait un niveau de douleur accru.

La découverte la plus surprenante est toutefois intervenue six mois après la naissance : Bien que la densité des terminaisons axonales soit restée anormalement élevée, l’hypersensibilité à la douleur a disparu. « La plupart des chercheurs que nous avons consultés ne comprenaient pas pourquoi nous examinions à nouveau les souris à six mois », explique Yaron. « En fin de compte, ce nouvel examen a révélé qu’au fil du temps, l’organisme active un mécanisme compensatoire intelligent, conçu pour contenir les terminaisons axonales surexubérantes de la peau en réduisant leur sensibilité.

Pour comprendre le fonctionnement de ce mécanisme compensatoire, les chercheurs ont séquencé les molécules d’ARN messager des neurones sensoriels de souris d’âges différents et ont cartographié les changements dans les niveaux d’expression de divers gènes. Ils ont découvert que lorsque les souris atteignaient l’âge de six mois, l’expression de plusieurs protéines jouant un rôle clé dans la transmission de la sensation de douleur diminuait. En utilisant le modèle informatique, ils ont montré que ces changements dans les niveaux d’expression sont suffisants pour compenser l’hypersensibilité causée par l’excès de terminaisons axonales.

« Même si la réduction au silence de la protéine régulatrice entraîne une augmentation de la sensibilité à la douleur à court terme, il se pourrait bien que, grâce au mécanisme compensatoire, nous puissions obtenir une diminution de cette sensibilité à long terme », explique le Prof. Yaron. Ce que nous avons découvert est une sorte de « thérapie d’exposition », par laquelle une exposition prolongée à la douleur entraîne une désensibilisation au stimulus douloureux. Une meilleure compréhension de ce mécanisme compensatoire pourrait faciliter les études futures visant à soulager les personnes souffrant de douleurs chroniques. »

LA SCIENCE EN CHIFFRES

On estime qu’un Américain sur cinq souffre de douleurs chroniques.