04 Juil Des poissons sous influence révèlent le fonctionnement des drogues psychédéliques
Une méthode de l’Institut Weizmann permettant de suivre les effets des médicaments sur le poisson zèbre pourrait aider à mettre au point de meilleures thérapies pour la dépression et d’autres troubles de l’humeur.
Les drogues psychédéliques sont un sujet brûlant dans les laboratoires du monde entier, car elles présentent un grand potentiel pour soulager les symptômes de la dépression, de l’anxiété, du syndrome de stress post-traumatique et d’autres affections liées à l’humeur. Cependant, il existe un obstacle majeur à la transformation de ces substances en médicaments sûrs et efficaces : on sait très peu de choses sur le fonctionnement des drogues psychédéliques.
Dans une étude publiée récemment dans Molecular Psychiatry, une équipe dirigée par le Dr Takashi Kawashima de l’Institut Weizmann des Sciences a mis au point une nouvelle approche qui permet d’observer comment les psychédéliques influencent le comportement et comment ils affectent les cellules individuelles du cerveau. La méthode combine une microscopie optique puissante, une analyse d’image avancée et l’intelligence artificielle, et utilise le poisson zèbre immature et larvaire comme modèle animal.
(de gauche à droite) Dr. Dotan Braun, Dr. Takashi Kawashima, Elad Rabaniam and Ayelet Rosenberg
La sérotonine au service de la santé mentale
Les psychédéliques sont présents depuis des milliers d’années, depuis les anciens rituels chamaniques jusqu’aux fêtes sauvages d’aujourd’hui. Ils ont été interdits d’étude scientifique par le Comprehensive Drug Abuse Prevention and Control Act de 1970, qui a inauguré la « guerre contre la drogue » aux États-Unis. Récemment, cependant, les psychédéliques sont passés du bon côté de la loi.
Selon le Dr. Kawashima, qui est non seulement chercheur en neurosciences mais aussi médecin, les substances psychédéliques sont désormais prêtes à faire quelque chose de très prometteur : améliorer le traitement des troubles psychiatriques liés à l’humeur. En particulier, un certain nombre de psychédéliques sont actuellement étudiés pour leurs effets sur la sérotonine, une substance chimique qui, parmi ses nombreuses autres fonctions, transmet des messages à travers le cerveau et le système nerveux, régulant ainsi l’humeur.
Le Dr. Kawashima souligne toutefois qu’il est problématique de tester les psychédéliques sur les humains en raison de leurs effets secondaires hallucinogènes, et qu’il est difficile de savoir exactement ce qu’ils font au cerveau parce qu’ils peuvent cibler des circuits dans les régions profondes du cerveau, où l’activité neuronale est difficile à observer. « Les larves de poisson zèbre, en revanche, sont transparentes, ce qui permet de surveiller l’impact des médicaments sur des cellules cérébrales spécifiques et d’établir une corrélation avec le comportement.
Image fluorescente de six neurones générateurs de sérotonine dans le cerveau d’un poisson zèbre.
L’étude actuelle a été lancée à l’instigation du Dr Dotan Braun, un psychiatre qui a rejoint le laboratoire du Dr. Kawashima au sein du département des sciences du cerveau de Weizmann en tant que scientifique invité. Inspiré par la technologie du Dr. Kawashima pour l’imagerie de l’activité cérébrale chez le poisson zèbre et par ses recherches sur le système sérotoninergique, le Dr. Braun a proposé un projet qui aiderait à clarifier les effets précis des psychédéliques sur la sérotonine. Cela pourrait contribuer au développement d’alternatives psychédéliques potentielles à la classe d’antidépresseurs largement prescrits, connus sous le nom d’inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS), qui comprennent des médicaments tels que le Cipralex et le Prozac.
Les scientifiques ont conçu une expérience qui leur a permis d' »entrer dans la tête » de poissons zèbres imbibés d’une solution contenant de la psilocybine, un composé psychédélique dérivé d’un champignon, testé pour lutter contre la dépression qui n’est pas soulagée par d’autres médicaments. Après un « bain » de psilocybine de quatre heures, les poissons ont plongé dans l’arène du Dr. Kawashima pour les expériences comportementales : un bassin d’eau peu profond dont le fond en verre projette des motifs visuels qui attirent l’attention.
Après avoir exposé les poissons à une situation stressante – une baisse soudaine et temporaire de la température de l’eau – les chercheurs ont comparé leur comportement à celui de poissons qui n’avaient pas pris de bain préparatoire. « Nous voulions voir comment les psychédéliques affectaient la réponse au stress des poissons », explique le Dr. Kawashima, avant d’ajouter en souriant : « Nous avons constaté que, comme cela peut être le cas pour les humains, lorsque vous vous apprêtez à affronter une situation stressante, prendre un long bain peut vous aider ».
Une microscopie optique de pointe personnalisée a permis au Dr Kawashima de voir l’intégralité du cerveau transparent du poisson zèbre et de capturer en direct la dynamique de l’activité des neurones stimulés par la psilocybine, une drogue psychédélique.
En effet, le bain psychédélique a réduit les comportements liés au stress de deux manières. Après avoir été exposés au stress, les poissons prétrempés étaient plus enclins à explorer l’aquarium, s’aventurant même dans ses domaines les plus sombres, par rapport aux poissons qui n’étaient pas sous l’emprise de la drogue. Les poissons « drogués » se déplaçaient également plus rapidement que les poissons « sobres ». Ces différences suggèrent que la psilocybine produit un effet stimulant.
En outre, la psilocybine a réduit l’anxiété post-stress. « Les poissons qui n’avaient pas pris de psilocybine ont réagi à la baisse soudaine de la température par une nage irrégulière et en zigzag », explique Ayelet Rosenberg, étudiante en recherche dans le laboratoire du Dr. Kawashima, qui est, avec le Dr. Braun, l’un des premiers coauteurs de l’article. « Mais les poissons qui avaient été prétraités avec la drogue psychédélique sont restés calmes ; ils semblaient prendre ce stress supplémentaire à bras-le-corps.
Les scientifiques ont pu déceler ces différences de comportement en observant dans les moindres détails des poissons zèbres nageant librement à l’aide d’une caméra à grande vitesse qui a produit 270 000 images pour chaque expérience de 15 minutes. Un sous-ensemble de ces images a été annoté manuellement pour dix parties du corps du poisson zèbre, notamment les yeux, les narines, le tronc et six points le long de la queue, et utilisé pour entraîner un réseau neuronal profond – un algorithme d’intelligence artificielle avancé – à identifier les nuances des schémas de nage du poisson. Une fois entraîné, l’algorithme a été capable d’identifier des trajectoires de nage complexes et de cartographier les changements de comportement des poissons sous l’influence de psychédéliques.
Les scientifiques ont ensuite été en mesure de relier ces effets comportementaux à des schémas d’activation neuronale spécifiques. Ils se sont appuyés sur une méthode, précédemment développée par le dr. Kawashima et ses collègues, impliquant le marquage fluorescent de neurones et de circuits neuronaux individuels de poisson zèbre, ce qui leur permet de s’illuminer lorsqu’ils sont activés. Les larves de poisson zèbre étant transparentes, les scientifiques ont pu utiliser un puissant microscope optique pour imager directement cette activation, ce qui leur a permis d’identifier des changements spécifiques dans les neurones et les circuits liés à la sérotonine.
« Notre imagerie optique a révélé des schémas d’activité neuronale chez les poissons imbibés de psilocybine qui étaient similaires à ceux observés par d’autres laboratoires dans le cerveau des mammifères exposés aux psychédéliques », explique le Dr. Kawashima. « Cela indique que la psilocybine exerce son influence sur le comportement par le biais de mécanismes neuronaux dans des zones profondes du cerveau qui ont été conservées au cours de l’évolution et que l’on retrouve également chez les mammifères, y compris l’homme. »
Un « voyage » vers un meilleur traitement psychiatrique
La méthodologie et les résultats de l’équipe du Dr. Kawashima pourraient contribuer à faire progresser le développement des psychédéliques en tant que thérapies pour les troubles de l’humeur. Le Dr. Kawashima prévient que l’étude des psychédéliques chez les poissons a ses limites : malgré la nature fascinante de la question, il n’est pas certain, par exemple, que les poissons zèbres fassent l’expérience de « voyages » hallucinatoires au cours de ces recherches. Néanmoins, sa méthode peut contribuer à faire avancer la recherche thérapeutique en psychiatrie.
« L’importance pratique de notre travail réside dans le fait qu’il démontre l’existence d’un outil de criblage basé sur le poisson pour la découverte de médicaments », explique-t-il. « Les chercheurs peuvent utiliser notre méthode pour tester de nouveaux composés médicamenteux ou comparer l’utilité relative des médicaments ciblant la sérotonine déjà utilisés. Cela pourrait conduire à des découvertes sur les mécanismes des troubles liés à la sérotonine, ce qui pourrait donner lieu à des approches entièrement nouvelles pour le traitement de la dépression, de l’anxiété, des troubles obsessionnels compulsifs (TOC), des troubles du stress post-traumatique (TSPT) et de la toxicomanie. »
La Science en chiffres
Plus de 100 : nombre de visites, d’appels téléphoniques et de courriers électroniques adressés au ministère israélien de la santé par les membres de l’équipe du Dr Kawashima avant qu’ils ne reçoivent l’autorisation d’utiliser la psilocybine, ce qui fait de leur laboratoire le premier laboratoire israélien autorisé à travailler avec cette substance psychédélique contrôlée.
