15 Jan Pourquoi les personnes atteintes de diabète sont-elles plus exposées aux risques respiratoires ?

Une nouvelle étude révèle comment l’hyperglycémie aggrave les infections pulmonaires ; les résultats pourraient conduire à une stratégie pour inverser cette susceptibilité.

Depuis des décennies, on sait que les diabétiques courent un risque nettement plus élevé de développer une maladie pulmonaire grave s’ils sont infectés par des virus tels que la grippe, ainsi que par des bactéries et des champignons. Lorsque la pandémie de COVID-19 a commencé au début de l’année 2020, ce phénomène mystérieux a pris une importance encore plus grande : Il est apparu clairement que les personnes atteintes de diabète couraient un risque nettement plus élevé de contracter une maladie pulmonaire grave, voire mortelle, après avoir développé une forme grave du virus, mais personne ne comprenait pourquoi. En fait, quelque 35 % des personnes atteintes du COVID-19 qui sont décédées au cours de la pandémie étaient diabétiques.

Aujourd’hui, des recherches menées à l’Institut Weizmann des Sciences et publiées dans Nature ont révélé comment, chez les diabétiques, des niveaux élevés de sucre dans le sang perturbent la fonction de sous-ensembles cellulaires clés dans les poumons qui régulent la réponse immunitaire. Elle identifie également une stratégie potentielle pour inverser cette susceptibilité et sauver des vies.

Prof. Eran Elinav

L’équipe du professeur Eran Elinav dans son laboratoire à Weizmann, dirigée par les docteurs Samuel Nobs, Aleksandra Kolodziejczyk et Suhaib K. Abdeen, a soumis plusieurs souris atteintes de diabète de types 1 et 2 à une variété d’infections pulmonaires virales. Comme chez les humains diabétiques, les souris diabétiques ont développé dans tous ces modèles une infection pulmonaire grave et mortelle après avoir été exposées à des agents pathogènes pulmonaires tels que la grippe. La réaction immunitaire qui, chez les non-diabétiques, élimine l’infection et favorise la guérison des tissus, était gravement altérée chez les souris diabétiques, ce qui a entraîné une infection incontrôlée, des lésions pulmonaires et, finalement, la mort.
Ensuite, pour décoder la base de ce risque accru, l’équipe a procédé à une évaluation de l’expression des gènes au niveau des cellules individuelles, dans plus de 150 000 cellules pulmonaires de souris diabétiques et non diabétiques infectées. Les chercheurs ont également réalisé un grand nombre d’expériences portant sur les mécanismes immunitaires et métaboliques, ainsi qu’une évaluation approfondie de l’expression génétique des cellules immunitaires chez les souris diabétiques infectées. Chez les souris diabétiques, ils ont identifié un dysfonctionnement de certaines cellules dendritiques pulmonaires, les cellules immunitaires qui orchestrent une réponse immunitaire ciblée contre les infections pathogènes. « L’hyperglycémie perturbe gravement certains sous-ensembles de cellules dendritiques dans les poumons, empêchant ces gardiens d’envoyer les messages moléculaires qui activent la réponse immunitaire d’importance critique », explique le Dr. Nobs, chercheur postdoctoral et premier auteur de l’étude. « En conséquence, l’infection se poursuit de manière incontrôlée.

(l-r) Drs. Suhaib K. Abdeen, Samuel Nobs and Aleksandra Kolodziejczyk

Fait important, les scientifiques ont découvert comment des niveaux élevés de sucre chez les souris diabétiques perturbent le fonctionnement normal des cellules dendritiques pulmonaires lors d’une infection. L’altération du métabolisme du sucre dans ces cellules a conduit à l’accumulation de sous-produits métaboliques qui ont fortement perturbé la régulation normale de l’expression des gènes, conduisant à une production aberrante de protéines immunitaires. « Cela pourrait expliquer pourquoi le fonctionnement de ces cellules est perturbé dans le diabète et pourquoi le système immunitaire est incapable de générer une défense anti-infectieuse efficace », explique le Dr. Kolodziejczyk, un postdoctorant qui a codirigé l’étude en tant que premier coauteur.
Les scientifiques ont ensuite étudié les moyens de prévenir les effets néfastes des niveaux élevés de sucre dans les cellules dendritiques pulmonaires, afin de réduire le risque d’infection chez les animaux diabétiques. En effet, un contrôle strict de la glycémie par une supplémentation en insuline a permis aux cellules dendritiques de retrouver leur capacité à générer une réponse immunitaire protectrice susceptible d’empêcher la cascade d’événements menant à une infection pulmonaire virale grave et potentiellement mortelle. Par ailleurs, l’administration de petites molécules inversant la déficience de régulation induite par le sucre a corrigé le dysfonctionnement des cellules dendritiques et leur a permis de générer une réponse immunitaire protectrice malgré la présence de niveaux élevés de sucre

« En corrigeant les niveaux de sucre dans le sang ou en utilisant des médicaments pour inverser l’altération de la régulation des gènes induite par un taux de sucre élevé, notre équipe a pu rétablir la fonction normale des cellules dendritiques », explique le Dr. Abdeen, un stagiaire senior qui a co-supervisé l’étude.
« C’est très intéressant car cela signifie qu’il pourrait être possible de bloquer la susceptibilité induite par le diabète aux infections pulmonaires virales et à leurs conséquences dévastatrices ».

Le tissu pulmonaire d’une souris diabétique (à droite) contient moins de cellules immunitaires (petits points violets) que celui d’un animal non diabétique (à gauche).

Avec plus de 500 millions de personnes atteintes de diabète dans le monde et une incidence du diabète qui devrait augmenter au cours des prochaines décennies, la nouvelle recherche a des implications cliniques significatives et prometteuses.

« Nos résultats expliquent pour la première fois pourquoi les diabétiques sont plus sensibles aux infections respiratoires », explique le Prof. Elinav. « Le contrôle de la glycémie pourrait permettre de réduire ce risque prononcé associé au diabète. Chez les patients diabétiques dont la glycémie n’est pas facile à normaliser, des médicaments à petites molécules pourraient corriger les altérations génétiques causées par une glycémie élevée, et ainsi atténuer, voire prévenir, les infections pulmonaires graves. L’administration locale de ces traitements par inhalation pourrait minimiser les effets indésirables tout en améliorant l’efficacité, et mérite de futurs essais cliniques chez l’homme ».

La Science en chiffres
Le nombre de personnes atteintes de diabète est passé de 108 millions en 1980 à plus de 500 millions aujourd’hui ; on estime qu’il atteindra 785 millions d’ici 2045.