15 Jan Moonshot fournit un modèle pour les futurs médicaments contre les pandémies

Un format en libre accès pour la découverte de médicaments aide à concevoir des médicaments contre les menaces virales potentielles.

Une campagne internationale financée par le public et visant à découvrir un médicament anti-COVID-19 a permis de créer un modèle pour le développement accéléré et sans brevet de médicaments destinés à traiter les menaces virales qui pèsent sur l’humanité. Les résultats de la campagne, COVID Moonshot, codirigée par le professeur Nir London de l’Institut Weizmann des sciences et des chercheurs de l’Université d’Oxford, du Memorial Sloan Kettering Cancer Center et de la société américaine de biotechnologie PostEra, sont publiés dans la revue Science.

Alors qu’ils étaient engagés dans la course à la découverte de médicaments antiviraux efficaces pendant la pandémie de coronavirus, le Prof. London et ses collègues internationaux ont pris une décision inhabituelle. Ils ont décidé d’autoriser un accès totalement libre aux résultats de leur recherche de médicaments, en les publiant en ligne en temps réel afin que l’ensemble de la communauté scientifique puisse les utiliser. « À l’époque d’une crise mondiale, cela semblait être la chose la plus évidente à faire », se souvient le Prof. London.

Prof. Nir London de l’Institut Weizmann des sciences, co-dirigeant du COVID Moonshot. Son tweet du 18 mars 2020 a donné le coup d’envoi de l’initiative

Il collaborait alors avec des chercheurs de l’université d’Oxford et de la source de lumière synchrotron Diamond Light Source du Royaume-Uni, qui avaient résolu la structure 3D d’une protéine clé du virus SARS-Cov 2. Cette protéine, appelée protéase principale, est essentielle à la réplication du virus. Le Prof. London travaillait avec les scientifiques britanniques à la recherche d’une molécule capable de bloquer cette enzyme : son laboratoire du Département de Biologie Chimique et Structurelle de Weizmann développe des technologies permettant d’accélérer la découverte de nouveaux médicaments, en particulier de petites molécules qui bloquent certains types d’activité protéique. Dans le cadre de ce projet commun, les scientifiques ont trouvé quelque 80 composés qui pourraient potentiellement servir de point de départ au développement de médicaments antiviraux. Ils ont ensuite fait équipe avec PostEra, utilisant les outils d’apprentissage automatique de cette société pour identifier les composés les plus prometteurs et en rechercher de nouveaux.

Lorsque les collaborateurs ont décidé de rendre publics leurs résultats préliminaires, le Prof. London a publié un message sur Twitter (aujourd’hui appelé X), invitant les chimistes médicinaux et les experts en conception de médicaments assistée par ordinateur du monde entier à suggérer comment les composés originaux pourraient être améliorés. L’appel a été retweeté des centaines de fois et, dès la première semaine, l’équipe a reçu plus de 2 000 propositions. « De nombreux scientifiques étaient bloqués et n’étaient que trop heureux de s’engager pour une bonne cause », explique le Prof. London. « C’est à ce moment-là que j’ai réalisé que la science pour l’avenir de l’humanité n’est pas seulement un slogan de l’Institut Weizmann, c’est devenu une réalité ».

Grâce à ces conceptions, la collaboration s’est élargie. Une équipe bénévole de chimistes médicinaux, dont la plupart travaillaient auparavant dans l’industrie pharmaceutique – finalement dirigée par le Dr Ed Griffen de la société de biotechnologie MedChemica basée au Royaume-Uni – a trié les composés et a continué à en concevoir de nouveaux ; une équipe du Memorial Sloan Kettering Cancer Center a dirigé l’évaluation informatique des propositions ; et surtout, une société ukrainienne, Enamine, a accepté de synthétiser les composés prédits comme étant les plus efficaces contre le COVID-19, presque au prix coûtant.

Modèle 3D d’une protéine clé de COVID-19, la principale protéase (vert gris), qui joue un rôle crucial dans la réplication du virus. Les chercheurs ont recherché de petites molécules capables de se lier aux sites actifs de la protéine (jaune), bloquant ainsi son activité. Image : Source de lumière Diamond

Des colis contenant ces molécules ont commencé à arriver à Weizmann chaque semaine. Le Prof. London les a emmenés au Nancy and Stephen Grand Israel National Center for Personalized Medicine sur le campus Weizmann, où des essais biochimiques à haut débit ont été effectués pour tester l’activité biologique des composés. Les résultats ont été publiés en ligne et de nombreux chercheurs ont suggéré d’autres améliorations ; les molécules améliorées ont à nouveau été synthétisées et testées. L’optimisation a progressé de cette manière pendant plus de 50 itérations.
La collaboration initiale s’est finalement transformée en une campagne beaucoup plus vaste avec de nombreux participants, le COVID Moonshot Consortium, qui a reçu un financement de 10 millions de dollars de la part du Wellcome Trust. Les chercheurs ont fait don de leur temps, de leurs idées et de leurs ressources, et toutes les données obtenues ont été immédiatement mises à disposition sans restriction de propriété intellectuelle, de sorte que personne n’a eu de droits commerciaux sur les résultats.

Selon le rapport publié dans Science, la campagne a produit plus de 18 000 modèles de composés, plus de 2 400 composés synthétisés, plus de 500 structures 3D obtenues par cristallographie aux rayons X et plus de 10 000 mesures provenant d’essais biochimiques. Le rapport indique que toutes ces informations ont été « partagées rapidement et ouvertement, créant ainsi une base de connaissances riche, ouverte et exempte de propriété intellectuelle pour la découverte future de médicaments contre les coronavirus ». Le rapport fournit des informations détaillées sur un composé en particulier qui s’avère particulièrement prometteur pour bloquer la réplication du COVID-19, et ce d’une manière différente de celle des médicaments existants.

Principaux membres de l’initiative COVID Moonshot. De gauche à droite, rangée du haut : Ben Perry – DNDi, John Chodera – Memorial Sloan Kettering et Ed Griffen – MedChemica ; rangée du bas : Frank von Delft et Annette von Delft – Université d’Oxford, et Alpha Lee – PostEra.

L’idée est que les sociétés pharmaceutiques puissent ultérieurement développer divers composés pour en faire des médicaments génériques, qui ne sont pas couverts par un brevet. Ces médicaments sont vendus à des prix beaucoup plus bas que les médicaments de marque, et pourraient donc rendre les médicaments anti-COVID-19 plus accessibles aux pays et aux populations à faible revenu. En fait, l’organisation internationale à but non lucratif Drugs for Neglected Diseases Initiative (DNDi), qui se concentre sur l’aide aux communautés pauvres et vulnérables, a adopté le projet COVID Moonshot dans son portefeuille de développement de médicaments.

Dans ce que le rapport d’aujourd’hui appelle « un exemple notable de l’impact de la science ouverte », la campagne a déjà contribué à la création d’un médicament de marque. Le médicament anti-COVID-19 Xocova (ensitrelvir), qui a reçu une autorisation d’urgence au Japon en 2022, a été développé en partie sur la base des données cristallographiques du Covid Moonshot Consortium.

Plus généralement, le consortium a jeté les bases d’une accélération de la recherche de médicaments contre une grande variété de virus par le biais de la science ouverte. Les dirigeants du groupe ont fondé un centre de découverte de médicaments antiviraux, qui a récemment reçu un financement initial de 68 millions de dollars de la part des Instituts nationaux de la santé des États-Unis. Ce centre identifiera des composés susceptibles d’être transformés en médicaments pour trois grandes familles de virus – les coronavirus, les picornavirus et les flavivirus – qui menacent de provoquer de futures pandémies. Cette dernière famille comprend, par exemple, le virus Zika, qui peut entraîner de graves malformations congénitales s’il est transmis d’une femme enceinte à son enfant.

Un nouveau centre de découverte de médicaments à sciences ouvertes, fondé par les responsables de COVID Moonshot, se concentrera sur les médicaments destinés à trois grandes familles de virus qui menacent d’être à l’origine de pandémies à l’avenir. L’une de ces familles, par exemple (en vert), comprend les virus responsables des fièvres Zika, dengue et du Nil occidental.

« Le COVID Moonshot a démontré que la science ouverte offre un modèle alternatif efficace pour la découverte de médicaments », déclare le Prof. London. « En s’appuyant sur la force de nombreux contributeurs et en supprimant les barrières de la propriété intellectuelle et la bureaucratie, elle peut considérablement accélérer le développement de médicaments dont on a besoin de toute urgence pour éviter les menaces mondiales ».

Outre le professeur London, les auteurs du rapport Science publié aujourd’hui sont le Dr Melissa L. Boby et le professeur John D. Chodera du Memorial Sloan Kettering Cancer Center, le Dr Daren Fearon du Diamond Light Source, le Dr Matteo Ferla, le Dr Lizbé Koekemoer, le Dr. Annette von Delft et le professeur Frank von Delft de l’Université d’Oxford ; Mihajlo Filep de l’Institut Weizmann des sciences ; le docteur Matthew C. Robinson et le professeur Alpha A. Lee de PostEra ; et plus de 200 membres du consortium COVID Moonshot.