19 Oct Vive la différence : Les cellules cérébrales des hommes et des femmes réagissent différemment au stress chronique
Une nouvelle étude menée sur des souris pourrait ouvrir la voie à une thérapie personnalisée pour la dépression, l’anxiété et d’autres troubles liés au stress dont on sait qu’ils ont des effets différents sur les hommes et les femmes.
L’excellence scientifique passe par la diversité – des recherches menées par des hommes et des femmes, par des personnes issues de milieux différents et ayant des visions du monde variées. Le besoin de diversité s’étend aux expériences scientifiques elles-mêmes, mais même aujourd’hui, la grande majorité des études dans les sciences de la vie sont menées uniquement sur des souris mâles, ce qui pourrait nuire aux résultats, ainsi qu’à notre capacité à les extrapoler à l’homme. Une nouvelle étude menée par des chercheurs de l’Institut Weizmann des Sciences s’attaque à ce problème en révélant, avec des détails sans précédent, comment le cerveau des souris mâles et femelles réagit différemment au stress. Dans cette étude, publiée dans Cell Reports, des chercheurs du laboratoire commun du professeur Alon Chen de l’Institut Weizmann et de l’Institut Max Planck de psychiatrie de Munich ont découvert qu’une sous-catégorie de cellules cérébrales réagit au stress de manière totalement différente chez les mâles et les femelles. Ces découvertes pourraient permettre de mieux comprendre les problèmes de santé liés au stress chronique, tels que l’anxiété, la dépression, voire l’obésité et le diabète, et ouvrir la voie à des thérapies personnalisées pour ces troubles.
(de gauche à droite) Dr. Juan Pablo Lopez, Dr. Elena Brivio et Prof. Alon Chen
Les troubles mentaux et physiques causés par le stress chronique sont en constante augmentation et pèsent lourdement sur la société. Ils touchent aussi bien les hommes que les femmes, mais pas nécessairement de la même manière. Bien que de nombreuses preuves suggèrent que les hommes et les femmes réagissent différemment au stress, les causes de ces différences ne sont pas encore entièrement comprises et, en tout état de cause, les traitements personnalisés pour les hommes et les femmes sont encore hors de portée de la médecine. Mais les chercheurs du laboratoire du Prof. Chen, spécialisé dans l’étude de la réponse au stress, ont émis l’hypothèse que des méthodes de recherche innovantes pourraient contribuer à changer la donne. Des études antérieures menées dans d’autres laboratoires avaient mis en évidence certaines différences entre les sexes dans la réponse au stress, mais ces résultats avaient été obtenus à l’aide de méthodes de recherche susceptibles de masquer des différences significatives dans les réponses de cellules spécifiques, voire d’effacer complètement les rôles joués par des cellules relativement rares. Le laboratoire du Prof Chen, en revanche, utilise des méthodes avancées qui permettent aux scientifiques d’analyser l’activité cérébrale à une résolution sans précédent – au niveau de la cellule individuelle – et pourrait donc jeter un nouvel éclairage sur les différences entre les sexes.
« Nous avons braqué la lentille de recherche la plus sensible possible sur la zone du cerveau qui joue le rôle de centre de la réponse au stress chez les mammifères, le noyau paraventriculaire (PVN) de l’hypothalamus », explique le Dr Elena Brivio, qui a dirigé l’étude. « En séquençant les molécules d’ARN dans cette partie du cerveau au niveau de la cellule individuelle, nous avons pu cartographier la réponse au stress chez les souris mâles et femelles selon trois axes principaux : comment chaque type de cellules dans cette partie du cerveau répond au stress, comment chaque type de cellules précédemment exposées à un stress chronique répond à une nouvelle expérience de stress et comment ces réponses diffèrent entre les mâles et les femelles ».
Coupe d’un cerveau de souris au microscope. La couleur jaune montre la structure complexe d’un oligodendrocyte mature, avec de nombreuses branches qui s’étendent vers les cellules environnantes.
Les chercheurs ont cartographié l’expression des gènes dans plus de 35 000 cellules individuelles, générant une énorme quantité de données qui fournissent une image de la réponse au stress sans précédent par sa portée et en soulignant les différences entre la façon dont les hommes et les femmes perçoivent et traitent le stress. Dans le cadre de l’étude, et conformément aux principes de la science en libre accès, les chercheurs ont décidé de mettre l’ensemble de la cartographie détaillée à la disposition du public sur un site web interactif dédié, qui a été mis en ligne en même temps que la publication de l’étude, offrant ainsi aux autres chercheurs un accès pratique et convivial aux données. « Le site web permettra, par exemple, aux chercheurs qui se concentrent sur un gène spécifique de voir comment l’expression de ce gène change dans un certain type de cellules en réponse au stress, chez les hommes comme chez les femmes », explique le Dr. Brivio.
La cartographie complète a déjà permis aux chercheurs d’identifier une longue liste de différences dans l’expression des gènes – entre les hommes et les femmes, et entre le stress chronique et le stress aigu. Les données ont notamment montré que certaines cellules cérébrales réagissent différemment au stress chez les hommes et les femmes : Certaines cellules sont plus sensibles au stress chez les femmes et d’autres chez les hommes. La différence la plus significative a été observée dans un type de cellules cérébrales appelées oligodendrocytes – un sous-type de cellules gliales qui fournit un soutien aux cellules nerveuses et joue un rôle important dans la régulation de l’activité cérébrale. Chez les hommes, l’exposition à des conditions de stress, en particulier le stress chronique, a modifié non seulement l’expression génétique de ces cellules et leurs interactions avec les cellules nerveuses environnantes, mais aussi leur structure même. Chez les femmes, en revanche, aucun changement significatif n’a été observé dans ces cellules, qui n’étaient pas sensibles à l’exposition au stress. « Les neurones attirent la plupart de l’attention des scientifiques, mais ils ne représentent qu’un tiers environ de toutes les cellules du cerveau. La méthode que nous avons mise en œuvre nous permet d’obtenir une image beaucoup plus riche et complète, incluant tous les types de cellules et leurs interactions dans la partie du cerveau étudiée », explique le Dr Juan Pablo Lopez, ancien stagiaire postdoctoral du groupe de Chen et aujourd’hui chef d’un groupe de recherche au Département des Neurosciences de l’Institut Karolinska, en Suède.
Une présentation squelettique d’oligodendrocytes individuels illustre comment le stress produit des effets différents sur la structure des cellules cérébrales chez les souris mâles et femelles. Les oligodendrocytes des mâles perdent de leur complexité après une exposition au stress (en haut), ce qui n’est pas observé dans ces cellules chez les femelles (en bas).
Diversité basique
Jusque dans les années 1980, les essais cliniques de nouveaux médicaments étaient menés sur des hommes uniquement. L’idée reçue était qu’il n’était pas nécessaire d’inclure des femmes et que cela ne ferait que compliquer la recherche, en faisant intervenir de nouvelles variables telles que la menstruation et les changements hormonaux. Pour les mêmes raisons, les études précliniques ont évité d’utiliser des animaux femelles jusqu’à très récemment. Mais on sait maintenant que la variabilité entre les animaux mâles, au niveau moléculaire et comportemental, est généralement plus grande qu’entre les femelles, de sorte qu’il n’y a aucune raison de supposer que les femelles compliqueraient davantage les expériences que les mâles. Néanmoins, en recherche fondamentale, il est encore courant de mener des expériences uniquement sur des mâles. « Nos résultats montrent qu’en ce qui concerne les problèmes de santé liés au stress, de la dépression au diabète, il est très important de prendre en compte la variable du sexe, car elle a un impact significatif sur la façon dont les différentes cellules du cerveau réagissent au stress », explique le Prof. Chen. « Même si une étude ne se concentre pas spécifiquement sur les différences entre les mâles et les femelles, il est essentiel d’inclure des animaux femelles dans la recherche, en particulier dans les neurosciences et les sciences du comportement, tout comme il est important de mettre en œuvre les méthodes de recherche les plus sensibles, afin d’obtenir une image aussi complète que possible de l’activité cérébrale », ajoute le Dr. Brivio.
Les neurones ont tendance à attirer toute l’attention lorsque l’on parle du cerveau, mais les cellules gliales, qui soutiennent l’activité des cellules nerveuses, représentent environ 70 % des cellules cérébrales. Les oligodendrocytes, la sous-catégorie de cellules gliales qui a fait l’objet de cette étude, représentent environ 16 % des cellules de la zone du cerveau qui régule la réponse au stress.
