17 Août Le mystère de la production des globules rouges, vieux de plusieurs décennies, enfin résolu
L’identification des cellules produisant l’hormone EPO pourrait conduire à la mise au point de nouvelles thérapies pour traiter l’anémie résultant d’une maladie rénale et d’autres affections.
Pour apporter l’oxygène vital à chaque cellule, le corps humain produit deux à trois millions de globules rouges porteurs d’oxygène, ou érythrocytes, chaque seconde, soit environ un quart de toutes les nouvelles cellules produites dans l’organisme à un moment donné. Ce processus est contrôlé par l’hormone érythropoïétine, communément appelée EPO, qui se lie aux cellules de la moelle osseuse prêtes à devenir des érythrocytes, favorisant ainsi leur prolifération. L’érythropoïétine a été découverte il y a plusieurs dizaines d’années, mais l’identité des cellules qui fabriquent cette hormone restait inconnue – jusqu’à présent.
Dans un nouvel article, publié dans Nature Medicine, des scientifiques du laboratoire du professeur Ido Amit à l’Institut Weizmann des Sciences et des collègues d’Israël, d’Europe et des États-Unis ont identifié un sous-ensemble rare de cellules rénales qui sont les principaux producteurs d’EPO dans le corps humain. Les chercheurs les ont baptisées cellules « Norn », du nom des créatures mythologiques nordiques censées tisser les fils du destin. Cette découverte a un potentiel transformateur pour les patients souffrant d’anémie.
L’EPO est probablement plus célèbre – ou tristement célèbre – pour son utilisation illégale en tant qu’agent dopant dans le sport, notamment par le cycliste Lance Armstrong, qui a utilisé une version synthétique de l’hormone pour tricher et remporter sept victoires consécutives au Tour de France. Mais l’énorme potentiel thérapeutique de l’hormone va bien au-delà de l’amélioration de l’endurance, et elle fascine les chercheurs depuis plus d’un siècle.
(de gauche à droite) : Chamutal Gur, Eyal David, Bjørt Kragesteen et Ido Amit.
La mise en évidence des cellules productrices d’EPO est essentielle car, d’une part, plus de 10 % de la population souffre de maladies rénales chroniques qui entravent souvent la production d’EPO, laquelle, après la naissance, se produit principalement dans les reins. L’anémie qui en résulte peut, dans les cas les plus graves, être mortelle. Jusqu’à récemment, le seul moyen de traiter les personnes atteintes de ce type d’anémie était d’utiliser de l’EPO produite par la technologie de l’ADN recombinant. La découverte des cellules « Norn » pourrait apporter un éclairage nouveau sur le fonctionnement des médicaments existants à base d’EPO et aider les scientifiques à en développer de nouveaux.
En fait, plusieurs nouveaux médicaments destinés à augmenter la production d’EPO dans l’organisme ont été mis au point ces dernières années, sur la base de découvertes liées à la réaction des cellules à la privation d’oxygène, ou hypoxie – des recherches qui ont valu aux scientifiques le prix Nobel 2019 de physiologie ou de médecine. Le premier de ces médicaments a récemment reçu l’approbation de la Food and Drug Administration des États-Unis. Cependant, même si ce médicament s’est avéré efficace et sûr, son développement et ses essais, ainsi que ceux des autres médicaments, ont été menés sans connaître l’identité des cellules productrices d’EPO qu’ils sont censés influencer.
Le Prof. Amit pense que l’identification de ces cellules dans la présente étude pourrait avoir un impact comparable à celui de la découverte des cellules bêta productrices d’insuline du pancréas dans les années 1950. « À l’avenir, de nouvelles approches pourraient être mises au point pour réactiver les cellules « Norn » dysfonctionnelles ou pour renouveler leur population dans les reins, à l’instar des nouvelles thérapies dans lesquelles les cellules bêta productrices d’insuline sont réintroduites dans le pancréas des personnes souffrant de diabète », explique le Prof. Amit.
Une identité fortement contestée
La première personne à avoir documenté le lien entre les niveaux d’oxygène et les globules rouges est le médecin français François Viault, qui a remarqué lors de ses voyages au Pérou à la fin du XIXe siècle que l’épaisseur de son sang et de celui de ses collègues, ainsi que le nombre de leurs globules rouges, changeaient lorsqu’ils montaient de Lima, au niveau de la mer, à la région montagneuse de Morococha, qui s’élève à 4 200 mètres d’altitude.
Au début du XXe siècle, deux autres chercheurs français, Paul Carnot et Clotilde-Camille Deflandre, ont suggéré que ce processus était régulé par un « facteur » présent dans les fluides de l’organisme. Au cours des décennies suivantes, on a découvert que cette hormone était produite principalement dans les reins. Dans les années 1970, le biochimiste américain Eugene Goldwasser a réussi, après 15 ans de tentatives, à isoler l’EPO humaine, permettant ainsi sa production synthétique en tant que médicament salvateur pour les patients atteints d’anémie (et un moyen illégal pour les athlètes d’améliorer leurs performances). Plus tard, le gène codant pour la protéine EPO a été identifié, fournissant la base des découvertes – faites par les lauréats du prix Nobel 2019 William G. Kaelin Jr, Peter J. Ratcliffe et Gregg L. Semenza – qui ont permis d’expliquer comment les cellules détectent la disponibilité de l’oxygène et s’y adaptent.
L’identification des cellules productrices d’EPO a pris du retard car, contrairement à l’insuline et à d’autres hormones protéiques majeures, l’EPO n’est pas stockée dans les cellules ; elle est rapidement produite et libérée en réponse à un manque d’oxygène. « Sa production dans chaque cellule connaît des pics et diminue rapidement, ce qui est la principale raison pour laquelle l’identification de ces cellules était si difficile », explique le professeur Roland Wenger de l’université de Zurich, qui s’est associé à l’équipe du Prof. Amit en tant que principal collaborateur dans la nouvelle étude, et qui a étudié le processus de production de l’EPO au cours des 30 dernières années. « Pendant des décennies, l’ identité des cellules productrices d’EPO a été fortement contestée et, au fil des ans, presque toutes les cellules des reins ont été identifiées à tort comme productrices d’EPO », ajoute-t-il.
Lors de recherches antérieures, l’équipe du Prof. Wenger avait créé des souris transgéniques chez lesquelles les cellules productrices d’EPO prenaient en permanence une teinte rougeoyante, ce qui avait permis de localiser la zone des reins où résident ces cellules. Les chercheurs ont également découvert que ces cellules sont un sous-type de fibroblaste, un type de cellule responsable de la production de tissu conjonctif. Mais l’identité spécifique des cellules recherchées restait inconnue.
Retracer la bio-empreinte des cellules
Dans la présente étude, les chercheurs sont parvenus à cette identité en utilisant les technologies sophistiquées développées dans le laboratoire du Prof. Amit. Il s’agit notamment de techniques avancées d’analyse unicellulaire qui permettent d’étudier simultanément des dizaines de milliers de cellules individuelles et d’identifier des types rares de cellules dans les tissus, ici celles qui sont en train de synthétiser de l’EPO.
Même avec ces outils et les souris transgéniques du Prof. Wenger, l’exposition des cellules productrices d’EPO s’est révélée être un défi de taille. « Ces cellules n’ont pas de marqueurs connus, produisent très peu d’EPO dans des conditions normales d’oxygénation et présentent une production irrégulière d’EPO pendant l’hypoxie », explique le Dr Bjørt Kragesteen, qui a dirigé les recherches dans le laboratoire du Pr Amit avec les Dr Amir Giladi, Dr Eyal David et Pr Chamutal Gur du Centre médical de l’Université Hadassah. Après de nombreuses tentatives, les chercheurs sont parvenus à identifier moins de 40 cellules produisant activement de l’EPO, sur environ 3 000 cellules rénales rougeoyantes. Cela leur a suffi pour déchiffrer – pour la première fois – l’empreinte moléculaire des cellules productrices d’EPO et montrer que ces cellules conservent leur identité dans les échantillons de rein, même à des niveaux d’oxygène normaux.
Tissu rénal d’une personne décédée par inhalation de fumée (intoxication au monoxyde de carbone), examiné au microscope. Les marqueurs révèlent les noyaux des cellules rénales (bleu), l’EPO (vert) et les fibroblastes (violet). À droite : La combinaison de différents marqueurs indique la présence de cellules de Norn productrices d’EPO (flèches blanches) qui ont été découvertes dans le cadre de l’étude.
« Notre prochain défi consistait à trouver ces cellules chez l’homme, ce qui exigeait que nous ayons accès à un rein hypoxique », explique le Dr. Kragesteen. Avec l’aide du Prof. Wenger, l’équipe a contacté un médecin légiste en Allemagne, qui a fourni des échantillons de tissus provenant des reins de victimes d’incendies de maison décédées d’une intoxication au monoxyde de carbone. Ces échantillons ont permis aux scientifiques d’identifier chez l’homme les cellules « Norn » productrices d’EPO, recherchées depuis longtemps, et de montrer qu’il s’agit des mêmes cellules que celles qu’ils avaient identifiées précédemment chez la souris.
Stimuler la production naturelle d’EPO
Le Dr Barak Rosenzweig, oncologue au département d’urologie du Sheba Medical Center en Israël, qui a participé à l’étude, explique que la découverte des cellules Norn présente un potentiel clinique important, non seulement pour les patients souffrant d’une maladie rénale chronique, mais aussi pour ceux souffrant d’autres pathologies. Par exemple, de nombreux patients atteints de cancer reçoivent des perfusions sanguines pour augmenter leur nombre de globules rouges avant une intervention chirurgicale. Cependant, ces perfusions peuvent avoir un effet négatif sur le système immunitaire, entravant la capacité des patients à lutter contre le cancer à long terme. « La découverte des cellules « Norn » offre la possibilité de développer des techniques qui stimuleraient ces cellules pour qu’elles produisent plus d’EPO, améliorant ainsi la numération sanguine du patient sans affecter le système immunitaire », explique le Dr. Rosenzweig. « C’est un excellent exemple de l’importance de la science fondamentale, qui permet de découvrir des voies inconnues auparavant et de jeter les bases de nouvelles thérapies, en particulier lorsque les solutions cliniques actuelles sont insuffisantes.
Outre les chercheurs mentionnés ci-dessus, d’autres membres du laboratoire du Prof. Amit au sein du Département d’Immunologie Systémique de Weizmann, dont l’étudiant diplômé Shahar Halevi, ont contribué à l’étude. De même que Josef Prchal, généticien à l’université de l’Utah, et les Prof. Eske Willerslev et Fernando Racimo de l’université de Copenhague, qui étudient comment, au cours de l’évolution, les éléments régulateurs des cellules « Norn » ont changé dans les populations vivant à haute altitude, comme les indigènes tibétains.
La Science en chiffres
Plus de 10 % de la population souffre de maladies rénales chroniques qui entravent souvent la production d’EPO. L’anémie qui en résulte peut, dans les cas les plus graves, être mortelle.
Les recherches du professeur Ido Amit sont soutenues par l’Institut Dwek de Recherche sur les Thérapies Anticancéreuses, le Moross Integrated Cancer Center, l’Institut Morris Kahn d’Immunologie Humaine, l’Institut de la Société Suisse pour la Recherche sur la Prévention du Cancer, le Fonds de Recherche sur la Maladie d’Alzheimer de la Fondation de la famille Thompson et la Fondation de la famille Elsie et Marvin Dekelboum.
Le professeur Amit est titulaire de la chaire professorale Eden et Steven Romi
