17 Nov Des cellules cancéreuses désespérées

Comment les tumeurs mutent pour se sortir d’une crise – et deviennent au passage résistantes aux médicaments

Les temps désespérés appellent des mesures désespérées, dit un ancien proverbe, mais celui qui l’a inventé n’aurait sûrement pas pu imaginer qu’il serait aussi vrai à si petite échelle. Il y a environ un demi-siècle, des scientifiques ont découvert que lorsque les bactéries cherchent désespérément à éviter une menace mortelle, elles activent un programme génétique risqué mais efficace appelé « réponse SOS ». Aujourd’hui, des chercheurs de l’Institut Weizmann des Sciences ont découvert que les cellules cancéreuses mobilisent une réponse SOS similaire lorsqu’elles cherchent désespérément à résister aux médicaments anticancéreux. Les chercheurs ont mis au point une approche anti-SOS qui bloque ce mécanisme chez la souris ; cette approche pourrait un jour être développée en une thérapie anticancéreuse pour les humains.

L’équipe de scientifiques, dirigée par le professeur Yosef Yarden, du Département d’Immunologie et de Biologie Régénérative de Weizmann, a étudié un sous-type déconcertant  de cancer du poumon qui touche les non-fumeurs. Ces cancers sont particuliers, non seulement parce que la fumée du tabac n’est pas en cause, mais aussi parce que leur incidence varie fortement selon les régions géographiques. Par exemple, ils représentent environ 12 % de tous les cancers du poumon en Israël et aux États-Unis, mais plus de 35 % en Asie de l’Est.

(de gauche à droite) Prof. Yosef Yarden, Dr Arturo Simoni-Nieves, Diana Drago-Garcia, Aakanksha Verma, Arunachalam Sekar, Rishita Chatterjee, Dr Moshit Lindzen, Dr Suvendu Giri, Dr Nishanth Belugali Nataraj, Dr Alexander Brandis et Prof. Moshé Oren

À leur stade initial, ces cancers peuvent être traités efficacement. Leurs cellules présentent des mutations dans le gène EGFR qui sont ciblées avec succès par un certain nombre de médicaments. Mais après environ un an, les médicaments cessent d’agir car les tumeurs développent une résistance : Des mutations secondaires leur permettent d’échapper aux médicaments. Les patients sont généralement traités avec une deuxième, puis une troisième génération de médicaments, mais après chaque cycle, leurs tumeurs finissent par devenir résistantes aux médicaments.

« Nous voulions comprendre les mécanismes sous-jacents de cette résistance afin de pouvoir apprendre à la prévenir », explique le professeur  Yarden.

Il s’est inspiré de la bactériologie, et plus précisément de l’étude de la réponse SOS des bactéries. Ce système d’urgence, décrit pour la première fois par le biologiste croate Miroslav Radman en 1975, incite les bactéries à générer un grand nombre de mutations dans leur ADN en réponse à un défi soudain menaçant leur vie, comme l’exposition à un produit chimique toxique, à un antibiotique ou aux rayons UV.

« Lorsque la réponse SOS a été découverte, les scientifiques ont d’abord eu du mal à le croire », explique le professeur Yarden. « Les bactéries peuvent-elles vraiment créer volontairement autant de mutations ? Après tout, ces mutations font courir un risque énorme aux organismes. Mais la réponse SOS n’est activée que lorsque les bactéries sont sur le point de mourir, de sorte que le risque est payant car au moins certains des mutants se révèlent résistants à la menace. »

Cellules cancéreuses du poumon humain sous le microscope, avant (à gauche) et après (à droite) le traitement par un médicament anticancéreux, qui provoque des cassures de l’ADN (en vert) dans le noyau des cellules.

Cette orientation de recherche s’est avérée extrêmement fructueuse. Le professeur Yarden et ses collègues ont découvert que sous l’assaut des médicaments anticancéreux, les tumeurs pulmonaires des non-fumeurs développent une résistance au moyen d’un mécanisme similaire à la réponse SOS des bactéries. Cette conclusion est le fruit d’expériences sur des cultures de tissus et sur des souris, menées par le Dr Ashish Noronha, alors étudiant diplômé dans le laboratoire du professeur Yarden en collaboration avec une grande équipe de scientifiques et de médecins en Israël, en Europe et aux États-Unis.

Les chercheurs ont révélé comment la version du SOS du cancer fonctionne dans tous ses détails moléculaires. Lorsque les cellules cancéreuses sont tuées en grand nombre, les débris qu’elles laissent derrière elles déclenchent un mécanisme chez les survivantes qui échange les enzymes responsables de la copie de l’ADN. Au lieu d’enzymes à haute fidélité qui effectuent des copies fidèles de l’ADN, les nouvelles enzymes qui prennent le relais, dites à basse fidélité, sont délibérément négligentes, introduisant de nombreuses nouvelles mutations pendant la division cellulaire. Un autre mécanisme contribue aussi aux mutations en perturbant l’approvisionnement en quantités appropriées des quatre nucléotides, A, T, G et C, les éléments constitutifs nécessaires à la copie de l’ADN. Ce mécanisme crée un excès anormal d’une paire de nucléotides, A et G, par rapport à l’autre paire, ce qui entraîne inévitablement des erreurs dans le processus de copie.

Plus important encore, les chercheurs ont réussi à identifier le régulateur central de la réponse SOS du cancer : un récepteur de surface cellulaire appelé AXL. Il agit non seulement comme un capteur sensible aux signaux des cellules cancéreuses mourantes, mais aussi comme un interrupteur principal qui active la génération de mutations. Et c’est rapide : En l’espace d’un an, toutes les cellules d’une tumeur peuvent héberger des mutations génératrices de résistance.

Dr. Ashish Noronha

Forts de ces connaissances, les chercheurs ont commencé à chercher des moyens de bloquer le système SOS du cancer. Ils ont découvert qu’en éliminant le récepteur AXL des cellules tumorales, ils pouvaient empêcher l’apparition d’une résistance. « Nous savions que nous devions chercher une thérapie qui désactiverait ce récepteur », explique le professeur Yarden.

Cette tâche s’est toutefois révélée plus difficile que prévu. Les chercheurs ont créé un anticorps qui bloque AXL chez la souris, mais il n’a pas produit d’effets suffisamment puissants, qu’il soit administré seul ou en association avec le Tagrisso, un médicament majeur utilisé pour traiter les cancers du poumon caractérisés par des mutations de l’EGFR. Ce n’est que lorsque les chercheurs ont administré aux souris une trithérapie – l’anticorps anti-AXL, le Tagrisso et un autre médicament anticancéreux, l’Erbitux, mis au point sur la base des recherches du professeur Yarden et du défunt professeur Michael Sela – que les tumeurs n’ont pas développé de résistance et ont été définitivement éliminées.

La production de versions humanisées efficaces de l’anticorps anti-AXL et le test de la trithérapie dans le cadre d’essais cliniques pourraient prendre plusieurs années. Mais à l’avenir, les résultats de l’étude pourraient déboucher sur une nouvelle thérapie prometteuse pour traiter le cancer du poumon chez les non-fumeurs et peut-être d’autres sous-types de cancer qui ont actuellement tendance à développer une résistance aux médicaments existants.

Quelques chiffres

Le cancer du poumon est la première cause de décès par cancer. Le risque de développer un cancer du poumon au cours de sa vie est de 1 sur 15 pour un

homme et de 1 sur 17 pour une femme. La plupart des cancers du poumon sont dus au tabagisme, mais jusqu’à 20 %, en moyenne, surviennent chez des personnes qui n’ont jamais fumé ou qui ont fumé moins de 100 cigarettes au cours de leur vie.

Le professeur Yosef Yarden dirige le Dwek Institute for Cancer Therapy Research et est titulaire de la chaire Harold et Zelda Goldenberg en Biologie Cellulaire Moléculaire. Les recherches du Prof. Yarden sont soutenues par le Moross Integrated Cancer Center