14 Fév Repérer les points chauds pour l’immunothérapie du cancer

Des thérapies prêtes à l’emploi vont être développées pour des groupes entiers de patients.

L’immunothérapie a suscité un nouvel espoir pour les personnes atteintes d’un cancer, mais pour qu’elle fonctionne, le système immunitaire du patient doit être capable de « voir » la tumeur. Il existe des moyens d’améliorer cette reconnaissance dans des cas individuels, mais ces solutions sont, par définition, personnalisées, ce qui limite considérablement leur utilisation. Le professeur Yardena Samuels et son doctorant, le Dr Aviyah Peri, de l’Institut Weizmann des Sciences, ainsi que leurs collègues, ont mis au point une méthode permettant d’identifier les « points chauds » du cancer, c’est-à-dire les caractéristiques communes à de nombreuses tumeurs, qui peuvent donc être utilisées pour développer une immunothérapie efficace pour des groupes entiers de patients. Les chercheurs ont déjà utilisé cette méthode pour identifier un point chaud caractéristique d’une forme particulièrement agressive de mélanome dans un important sous-ensemble de patients. L’étude a été publiée dans le Journal of Clinical Investigation.

Les points chauds du cancer sont des structures physiques sur les membranes externes des cellules cancéreuses qui peuvent donner au système immunitaire de nombreux patients un « accès » à une tumeur. Ces structures moléculaires contiennent des peptides mutés appelés néoantigènes que les cellules T du système immunitaire reconnaissent comme étrangers – la première étape consiste à se lier aux néoantigènes et à tuer les cellules cancéreuses. En fait, cette action des lymphocytes T est le but ultime de tous les types d’immunothérapie. Les scientifiques ont donc utilisé des néoantigènes pour préparer les lymphocytes T à une attaque réussie. Cependant, comme la plupart des néoantigènes résultent de mutations uniques caractéristiques des tumeurs individuelles, lorsqu’un néoantigène particulier est utilisé pour activer les cellules T d’un patient, la même thérapie ne peut pas être appliquée à d’autres patients. Seule une poignée de néoantigènes – ceux issus de mutations récurrentes apparaissant chez de nombreux patients – peuvent être considérés comme des points chauds, mais ils sont difficiles à trouver. Une partie de la difficulté vient du fait que les néoantigènes sur les membranes cellulaires sont présentés au système immunitaire par des complexes protéiques appelés HLA, et que ces complexes existent en milliers de versions, de sorte qu’avec les mutations cancéreuses, il peut y avoir des millions de variations individuelles.

Prof. Yardena Samuels. Identifier les « points chauds » du cancer

En raison de cette énorme variabilité, les néoantigènes des points chauds ont jusqu’à présent été découverts essentiellement par chance. Dans la nouvelle étude, une équipe dirigée par le Prof. Samuels, du Département de Biologie Cellulaire Moléculaire de Weizmann, a mis au point une méthode permettant d’identifier ces points chauds du cancer de manière systématique. Appelée « approche axée sur les données pour identifier les néoantigènes récurrents », cette méthode fait appel à la bioinformatique et à l’analyse en laboratoire. Le Dr. Peri a dirigé l’étude, menée dans le laboratoire du Prof.  Samuels avec le regretté Prof. Nir Friedman du Département d’Immunologie de Weizmann, le professeur Masha Y. Niv de l’université hébraïque de Jérusalem, le professeur Steven A. Rosenberg du National Cancer Institute, aux États-Unis, le professeur Cyrille J. Cohen de l’Université Bar-Ilan, le docteur Ansuman T. Satpathy de la Faculté de Médecine de l’Université de Stanford et d’autres chercheurs.

Dans un premier temps, les scientifiques ont appliqué des algorithmes pour effectuer des recherches dans des bases de données internationales contenant des informations sur les génomes de milliers de patients atteints de cancer. En se concentrant sur le mélanome, le principal type de cancer étudié par le laboratoire du Prof. Samuels, ils ont étudié les oncogènes, à la recherche de mutations communes présentées par des formes communes de HLA. La recherche de l’équipe a produit un certain nombre de néoantigènes qui pourraient être considérés comme des points chauds. Ensuite, les scientifiques ont soumis ces molécules candidates à une analyse de laboratoire connue sous le nom de peptidomique HLA, au cours de laquelle ils ont isolé les peptides mutants des complexes HLA et étudié leurs interactions avec les cellules T.

Grâce à cette approche, les scientifiques ont identifié un néoantigène hotspot dérivé d’un oncogène connu sous le nom de RAS, qui est impliqué dans la cause d’un tiers de tous les cancers humains. Ce néoantigène, appartenant à une forme de RAS qui provoque une forme particulièrement agressive de mélanome, apparaît dans quelque 20 % des cas de mélanome. En collaboration avec les docteurs Friedman et Satpathy, les scientifiques ont isolé le récepteur des cellules T capable de reconnaître ce néoantigène « hotspot » dans les tumeurs de mélanome. Ils ont ensuite modifié les cellules T d’individus sains pour qu’elles expriment ce récepteur et les ont incubées dans un tube à essai avec des échantillons de tumeurs de patients dont les tumeurs présentaient ce point chaud. Les cellules T ont été activées par le néoantigène et ont tué les cellules tumorales de manière très spécifique, c’est-à-dire uniquement les cellules qui présentaient le néoantigène.

« Nous avons découvert un néoantigène qui est exprimé dans des milliers de nouveaux cas de mélanome chaque année, et nous avons montré qu’il peut être utilisé chez ces patients pour marquer les cellules tumorales en vue d’une destruction immunitaire », déclare le Dr. Peri.

Notre étude suggère que la plateforme que nous venons de mettre au point peut conduire à des immunothérapies « prêtes à l’emploi » dans lesquelles les récepteurs des lymphocytes T qui reconnaissent les points chauds du cancer peuvent être préparés à l’avance, prêts à être appliqués à des groupes de patients dont il a été démontré que les tumeurs abritent ces points chauds », déclare le Prof. Samuels. De tels traitements seraient plus faciles et moins coûteux que l’adaptation de cellules T personnalisées à chaque nouveau patient.

Un autre avantage majeur de cette approche est qu’elle utilise les néoantigènes des points chauds dérivés des oncogènes. Lorsqu’un oncogène comme RAS est actif dans une tumeur, il est exprimé dans toutes les cellules tumorales. Cela signifie que l’immunothérapie par hotspot a plus de chances d’éliminer la totalité de la tumeur, plutôt que seulement certaines parties de celle-ci, comme c’était le cas avec les thérapies qui ciblaient les néoantigènes présents dans certaines cellules tumorales seulement.

En bas : complexe HLA (en gris) exprimé par les cellules de la peau. En bas : « hotspot » identifié par l’équipe de chercheurs (jaune) ; en haut : peptide de type sauvage sans mutation (turquoise).

« Notre nouvelle approche pourrait permettre d’appliquer des traitements personnalisés à une plus grande échelle qu’aujourd’hui », déclare le Prof Samuels. « Elle est prête à être développée pour être utilisée dans les hôpitaux, et elle peut être appliquée à une variété de cancers, pas seulement au mélanome. » La Yeda Research and Development Company, la branche de l’Institut Weizmann chargée du transfert de technologie, cherche actuellement à promouvoir le développement de la méthode en vue d’une utilisation clinique, par le biais d’une société qui est en train d’être créée à cette fin.

Le professeur Yardena Samuels est la titulaire de la chaire professorale de la famille Knell.

Les recherches du professeur Samuels sont soutenues par l’Institut EKARD pour la recherche sur le diagnostic du cancer, la banque de tumeurs Weizmann-Brésil, le Moross Integrated Cancer Center, le laboratoire au nom du Fonds M.E.H. créé par Margot et Ernst Hamburger, la Green Family Charitable Foundation, le Fonds de Recherche sur le Mélanome de la famille Wagner-Braunsberg, Miel de Botton et la Fundación Ramón Areces.