Une demande de soutien financier pour les recherches du Dr Ron Diskin – Institut Weizmann des Sciences

Résumé
À ce jour (24 mars 2020) le nouveau coronavirus a atteint près de 400.00 personnes et en a tué plus de 15 000. Il angoisse le monde entier. De nombreuses recherches scientifiques et essais cliniques sont actuellement en cours dans le but de trouver un traitement. Le docteur Ron Diskin de l’Institut Weizmann, un expert renommé dans le domaine de la biologie structurale des virus mortels, est un pionnier dans plusieurs approches de recherche prometteuses pour maitriser le coronavirus et d’autres virus mortels analogues.

La maladie liée au coronavirus (COVID-19) est une maladie infectieuse causée par le SRAS-CoV-2, un virus étroitement lié au virus responsable de la première épidémie de SRAS en 2003. Comme dans l’épidémie actuelle, le virus était apparu en Chine. Il existait déjà chez un animal (la chauve-souris), est passé chez un animal (la civette en 2003, probablement le pangolin en 2019) avant d’être transmis à l’homme puis d’un être humain à un autre. Comme les patients atteints du SRAS (syndrome respiratoire aigu sévère) de 2003, ceux infectés par le coronavirus actuel peuvent développer fièvre, toux, fatigue et essoufflement. Ce virus est extrêmement contagieux et son taux de mortalité est d’environ 3,4% d’après l’Organisation Mondiale de la Santé.

Le docteur Diskin a lancé dans l’urgence un programme visant à la mise au point d’un traitement de la COVID-19 et reposant sur une toute nouvelle stratégie, imaginée et développée dans son laboratoire, pour lutter contre les virus transmis des animaux à l’homme. Étant donné que le monde assiste régulièrement à des épidémies de virus d’origine animale, tous les scientifiques s’accordent à dire qu’une solution générale doit être mise au point. Avec son équipe, le Dr Diskin a fait dans ce domaine plusieurs découvertes clefs qu’il a décrites dans des articles publiés quelques semaines avant l’épidémie de COVID-2.

Un de ces articles, publié en janvier 2020 dans le prestigieux journal Nature Communications, décrit un leurre moléculaire qu’il a conçu avec son équipe. Ce leurre a pour but d’empêcher un groupe de virus d’origine animale appelés « arenavirus » de se fixer aux cellules qu’ils attaquent, empêchant ainsi l’infection. Ils ont appelé cette nouvelle molécule « Arenacept ». Le laboratoire du docteur Diskin vient de se lancer dans l’application au coronavirus SARS-CoV-2 de l’approche qui a abouti à la création de « l’Arenacept ». Son but : mettre au point un nouveau traitement du COVID-19.

Parallèlement, en octobre 2019 et en février 2020, le Dr Diskin a publié deux autres études tout aussi importantes dans de prestigieux journaux (Nature Medicine et Cell Host & Microbe) dans lesquelles il montre comment le vaccin contre le virus Ébola – dont la chauve-souris est vraisemblablement l’origine – active le système immunitaire afin de combattre de virus. Il a également identifié la cible moléculaire précise des anticorps spécifiques acquis par tous les individus vaccinés et par les patients ayant survécu au virus, ce qui permettra la production d’un vaccin amélioré contre l’Ébola.

Ces découvertes arrivent à point nommé. Avec d’autres percées réalisées par le docteur Diskin sur les mécanismes des virus létaux, elles sont à la base d’un plan de recherche sur le nouveau coronavirus qui vient d’être mis en place, le docteur Diskin restant focalisé sur un objectif : mettre au point un traitement ou un vaccin.

L’Institut Weizmann des Sciences sollicite des dons philanthropiques pour agir au plus vite. Les résultats obtenus pourraient avoir des résultats tant sur le plan de la santé globale que sur celui de la santé individuelle.

Présentation du projet

1- Les leurres moléculaires : une nouvelle arme dans la guerre contre les virus d’origine animale

La stratégie de base : dans les pas d’Arenacept
Le nouveau coronavirus qui sévit actuellement, le SARS-CoV-2, aurait trouvé son origine chez les chauves-souris et aurait transité par d’autres rongeurs avant d’être transmis à l’Homme. Mais un autre groupe de virus – les arénavirus – trouvant également leur origine chez les rongeurs est parfois transmis à l’Homme provoquant de graves maladies, fièvres hémorragiques ou méningites. À l’Institut Weizmann des Sciences, les équipes du laboratoire du docteur Diskin ont récemment conçu un leurre pour ces arénavirus qui, en les empêchant de se fixer sur leur cible cellulaire, pourrait traiter les personnes infectées et inhiber la capacité des virus à infecter les êtres humains.
Cette découverte a été publiée dans Nature Communications en janvier 2020.

Cette étude, dirigée par le docteur Hadas Cohen-Dvashi, s’est concentrée sur un groupe de virus de la classe des arénavirus appelés « arénavirus du Nouveau Monde », originaires du continent américain : Junín, Machupo, Sabiá, et Guanarito. Les virus pathogènes dits du « Nouveau Monde » infectent l’Homme en se fixant sur un récepteur situé à la surface des cellules appelé « récepteur de la transferrine 1 » ou TfR1. Un moyen d’empêcher l’infection est de « tromper » le virus en le mettant en présence d’un « leurre », une molécule similaire au récepteur TfR1 auquel il se lierait au lieu de s’attacher au récepteur TfR1 des cellules. Jusqu’à ce jour, les tentatives pour cibler les virus – comme cela a été fait par exemple pour le VIH-1 – en utilisant un leurre qui imite le récepteur cellulaire avaient utilisé une forme soluble du récepteur humain et n’avaient généralement pas abouti.

Le laboratoire du professeur Diskin a en premier lieu découvert que les récepteurs des cellules humaines n’étaient pas parfaitement adaptés aux virus issus des rongeurs – ce qui signifie qu’aucune tentative faite pour imiter les récepteurs humains ne peut aboutir à un leurre parfait. Les chercheurs ont alors conçu une molécule qui imite les récepteurs des cellules de rongeurs – auxquels les virus se lient beaucoup plus fortement qu’aux récepteurs humains. Les scientifiques ont ainsi créé un nouveau leurre, qu’ils ont inséré dans une molécule ressemblant à un anticorps pour créer une immunoadhésine qu’ils ont appelée « Arenacept ».

Arenacept, un combattant héroïque
Et les bonnes nouvelles ne manquent pas ! En plus de se lier très fortement aux arénavirus et de les empêcher de se lier à leur cible cellulaire, l’Arenacept engage le système immunitaire dans l’attaque de l’envahisseur viral. Défendre et contre-attaquer…

Une autre caractéristique particulièrement intéressante est que l’Arenacept agit sur un point d’entrée commun à tous les virus d’une famille donnée – ils ciblent TfR1 – plutôt que sur une caractéristique propre à chacun des virus (comme c’est le cas pour de nombreux vaccins). Ainsi, le docteur Diskin estime qu’il est possible que cette nouvelle molécule soit efficace contre les autres arénavirus utilisant la TfR1. Il espère également que l’utilisation de cette molécule sera sans danger – seuls des essais cliniques pourront confirmer ou infirmer cela avec certitude. « Tout nous suggère que l’Arenacept n’est pas toxique et qu’elle est aussi stable et résistante à la chaleur, ce qui simplifierait la logistique d’approvisionnement de ce traitement dans les zones du monde les plus reculées, là où les maladies sont endémiques, » dit-il. « Et l’idée de créer un leurre à partir des récepteurs des hôtes animaux pourrait être appliquée à d’autres virus qui passent de l’animal à l’Homme. »

Le laboratoire du professeur Diskin a déposé un brevet pour l’Arenacept et travaille avec Yeda, l’entreprise de transfert technologique de l’Institut Weizmann, pour développer et commercialiser la molécule pour un usage médical.

Un espoir : la transposition au nouveau coronavirus
Le docteur Diskin s’attaque maintenant à la transmission des coronavirus – qui présente de nombreuses similarités avec la transmission des arénavirus – pour créer une version de l’Arenacept qui ciblerait le nouveau coronavirus (SRAS-CoV-2). Le récepteur en est identifié. C’est une protéine bien connue, l’enzyme de conversion de l’angiotensine (ACE-2 pour Angiotensin Converting Enzyme 2), impliquée dans la régulation de la tension artérielle. Elle est présente en particulier à la surface des cellules des voies respiratoires, et c’est cette même protéine qui est utilisée par les coronavirus responsables des précédentes épidémies de syndromes respiratoires sévères comme le SARS (apparu en 2003), le MERS (apparu en 2012). Une molécule construite, sur le modèle de l’Arnacept, en greffant un leurre dérivé de l’ACE-2 animale à une partie d’un anticorps pourrait présenter, contre le SARS-CoV-2, les mêmes avantages thérapeutiques que l’Arnacept vis a vis du virus de l’EBOLA.

Cette nouvelle version pourrait également être la solution à d’autres coronavirus, utilisant le même récepteur que le SARS-CoV-2, qui apparaitront dans le futur.

Plan de recherche
Afin de créer une telle molécule immunothérapeutique (une immunoadhésine), le docteur Diskin cherchera dans un premier temps à identifier le meilleur leurre pour le SARS-CoV-2. Pour cela, en se basant sur les structures tridimensionnelles connues de l’ACE-2 et de la protéine d’attachement de ce virus, il procédera à une conception rationnelle assistée par ordinateur visant à renforcer l’association entre le leurre et la protéine d’attachement dans le but d’atteindre une association cliniquement pertinente.

Une fois sélectionnées sur ordinateur, les structures les plus favorables seront synthétisées et leur association aux protéines d’attachement du virus sera mesurée. La plus solidement fixée des molécules de leurre sera alors greffée au même fragment d’anticorps que celui présent dans l’Arnacept.

2- Produire des anticorps thérapeutiques contre le COVID-19

La stratégie de base : dans les pas du vaccin contre l’Ebola
En décembre 2019, la Food and Drug Administration américaine a approuvé Ervebo, un vaccin qui protège d’Ebola – une des maladies virales les plus mortelles du monde, avec un taux de mortalité de 90%. Mais alors que ce vaccin et une série d’autres vaccins similaires ont aidé à contrôler la maladie lors d’essais cliniques en Afrique, épicentre de l’épidémie, personne n’a encore compris exactement comment le vaccin active le système immunitaire du corps pour que celui-ci combatte le virus ou s’il fournit une véritable protection à long terme.

Le vaccin contre Ébola est basé sur le virus de la stomatite vésiculaire (VSV), un virus animal qui provoque des symptômes proches de ceux de la grippe chez l’être humain ; celui-ci a été génétiquement conçu pour contenir une protéine du virus Ebola Zaïre afin de provoquer une réponse immunitaire chez l’être humain. Le docteur Diskin suggère qu’une approche similaire – concevoir génétiquement une protéine du coronavirus – pourrait être efficace pour développer un vaccin contre le coronavirus.

En octobre dernier, des recherches conduites par le docteur Diskin et ses collègues à l’Université de Cologne en Allemagne ont permis de décoder la façon dont le vaccin contre Ebola stimule le système immunitaire et comment, dans des versions futures de ce vaccin, la génération d’anticorps anti-Ebola pourrait être perfectionnée. De plus, l’équipe israélo-allemande a montré que les sujets recevant une petite dose de ce vaccin généraient des anticorps similaires à ceux des sujets en ayant reçu une dose plus importante. Cela pourrait aider à administrer ce vaccin à un plus grand nombre de personnes en limitant les coûts. Publiées dans Nature Medicine, ces découvertes permettraient de faire reculer l’épidémie d’Ebola.

Une observation supplémentaire de cette étude a également son importance : une réponse immunitaire commune a été détectée chez tous les individus vaccinés. Et étonnamment, cette même réponse a également été détectée chez les individus ayant survécu à Ebola, indiquant ainsi que ce vaccin constitue une solution immunologique qui élimine efficacement le virus.

Dans le Cell Host & Microbe de février, le laboratoire du docteur Diskin a décrit la cible moléculaire précise de ces anticorps spécifiques développés chez tous les individus vaccinés et anciens malades d’Ebola (ayant guéri) et a décrit le mécanisme par lequel une réponse immunologique classique contre Ebola est déclenchée.

Les anticorps dans le viseur
Dans ces études, le docteur Florian Klein, immunologiste de Cologne, a examiné les échantillons du sang de six personnes à qui avait été préalablement administré le vaccin contre Ebola et a isolé un certain nombre d’anticorps qui se lient aux protéines du virus Ebola. Le docteur Diskin a ensuite sélectionné deux de ces anticorps, qui semblaient les plus impliqué dans une réponse immunitaire à plus long terme, pour de plus amples recherches.

En utilisant un microscope électronique à haute résolution, le docteur Diskin a pu visualiser en trois dimensions la liaison entre anticorps et virus Ebola. En utilisant cette donnée, l’équipe du docteur Diskin a fait une découverte importante : les deux anticorps qu’ils avaient sélectionnés se lient aux protéines d’Ebola en utilisant un mécanisme de liaison différent de celui observé chez les autres anticorps. Lorsque les scientifiques ont créé une carte des sites de liaisons uniques de ces anticorps, ils ont de plus remarqué que la localisation de la liaison de ces anticorps correspondait à ce qui était observé chez les survivants naturels d’Ebola – individus qui avaient contracté la maladie et guéri.

Cette découverte – validée par des expériences dans le laboratoire de Cologne au cours desquelles l’équipe du docteur Diskin a ciblé des anticorps puissants et détruit un virus Ebola vivant – suggère que le mécanisme de liaison unique observé chez ces deux anticorps pourrait contribuer à l’efficacité d’une future version du vaccin contre Ebola.

Au même moment, les scientifiques ont également découvert que les sujets ayant reçu une dose plus faible de ce vaccin généraient un profil d’anticorps anti-Ebola similaire à celui des sujets ayant reçu une dose plus importante. Cette efficacité pourrait faire baisser le coût de production du vaccin ce qui aiderait les services de santé africains en difficulté financière à fournir plus de doses de ce vaccin à plus de personnes et ainsi à sauver plus de vies.

Le plan de recherche
Cette démarche consistant à identifier chez des patients convalescents les meilleurs anticorps contre un virus et à les optimiser pour concevoir et produire des anticorps thérapeutiques pourrait être adaptée au coronavirus SARS-CoV-2. C’est ce que le Dr Diskin est sur le point d’entreprendre. Son programme de recherche comprend plusieurs étapes :

• l’isolement, en partenariat avec d’autres équipes, d’anticorps de patients en convalescence
• l’isolement parmi ces anticorps de ceux qui se lient spécifiquement au SARS-CoV-2
• la caractérisation structurale complète des antigènes viraux que ciblent ces anticorps
• la sélection des anticorps inactivant le virus de la manière la plus efficace
• la structure du complexe entre chacun des deux meilleurs anticorps et sa cible moléculaire sera déterminée grâce au nouveau microscope électronique de pointe récemment installé à l’Institut Weizmann
• sur la base de ces structures, ces deux anticorps seront optimisés à l’aide d’algorithmes informatiques développés à l’Institut Weizmann afin d’augmenter encore leur efficacité.

Cette démarche devrait aboutir à la production d’anticorps thérapeutiques permettant un traitement par immunothérapie de patients atteints du COVID-19.

Par ailleurs, ce programme est susceptible d’ouvrir la voie à la préparation d’un vaccin. En effet, l’isolement des anticorps les plus efficaces contre le SARS-CoV-2 permet d’identifier les parties de la surface du virus les plus sensibles aux anticorps. En quelque sorte, le talon d’Achille du virus. Cette région sensible du virus pourrait servir d’ « immunogène » – le motif moléculaire injecté pour induire une réponse immunitaire spécifique – pour un futur vaccin.

À la rencontre des scientifiques

Le docteur Ron Diskin
Département de biologie structurale

Le docteur Ron Diskin est né à Jérusalem. Il obtient sa licence en sciences de la vie en 2003, son master en biochimie en 2004, tous les deux suma cum laude, puis son doctorat en biochimie en 2008, tous à l’Université Hébraïque de Jérusalem. Il effectue un postdoctorat dans le département de biologie du California Institute of Technology. Le docteur Diskin a été recruté à l’Institut Weizmann en septembre 2012 ; il est le détenteur de la chaire Tauro pour le développement de carrière dans la recherche biomédicale.

En plus de son travail récent sur les virus létaux – comme les arénavirus – et de ses recherches sur les mécanismes du vaccin contre l’Ebola, le docteur Diskin étudie la façon dont les différentes protéines interagissent et comment ces interactions sont à la base de nombreuses situations pathologiques comme les infections par le VIH. Bien qu’il n’existe encore aucun vaccin disponible contre le VIH, une piste d’étude semble prometteuse : elle implique des individus contaminés par le VIH qui parviennent à développer des anticorps efficaces neutralisant le virus.

Le docteur Diskin travaille avec une équipe de biologistes dans le but de caractériser le mécanisme de neutralisation du NIH45-46, l’un des anticorps les plus puissants contre le VIH jamais isolés et de trouver des méthodes pour augmenter encore sa puissance en réarrangeant sa structure. Il a commencé par étudier la structure d’une protéine clef (gp120) découverte à la surface du VIH et la façon dont celle-ci se lie à une cellule immunitaire ciblée. En utilisant la cristallographie à rayons X, le docteur Diskin a produit les premières images de gp120, permettant de visualiser sa structure exacte et de comprendre son mécanisme de neutralisation, tout en en apprenant plus sur la biologie du VIH. Ces données sont prometteuses quant à la conception d’un vaccin efficace contre le VIH et ont créé un candidat majeur dans la course pour la thérapie anti-VIH.

En 2010, le docteur Diskin a été reconnu comme Young/Early Career Investigator par la Collaboration for AIDS Vaccine Discovery (CAVD, en français : partenariat pour la découverte d’un vaccin contre le SIDA). En 2008, il a reçu une bourse de recherche de l’Organisation Européenne de Biologie Moléculaire et en 2006, le prix Gal Ehrlich pour ses recherches en biologie structurale. En 2005, il a été reconnu comme l’un des meilleurs assistants professeurs de l’Université Hébraïque, il a également été récompensé par la bourse d’études Polak en 2003 et par la bourse d’études Hezelcorn en 2002. Il a aussi reçu le prix d’excellence Dean en 2000 et 2001.

Le docteur Diskin est marié et père de trois enfants.

Pour en savoir plus :
Arenacept ; lisez l’histoire complète sur WeizmannCompass ici.
Ebola vaccine discovery ; lisez l’histoire complète sur WeizmannCompass ici.

Besoins financiers
Le budget proposé pour le développement d’options thérapeutiques pour le COVID-19 comprend les fonds permettant de couvrir deux travaux parallèles pour cibler le virus, sur une durée totale de 18 mois :

1. Développer une immunoadhésine anti-SRAS-CoV-2
2. Caractériser structurellement des anticorps anti-SRAS-CoV-2 et utiliser la conception basée sur la structure pour les renforcer

Pour y parvenir, l’Institut Weizmann des Sciences sollicite des dons philanthropiques d’un total d’un million de dollars afin de permettre au docteur Ron Diskin de mettre en œuvre son plan de recherche.

Les fonds seraient répartis comme suit :

A propos de l’Institut Weizmann des Sciences
L’Institut Weizmann des Sciences à Rehovot, Israël, est l’un des meilleurs instituts au monde de recherche pluridisciplinaire. Reconnu pour son exploration diversifiée des sciences naturelles et exactes, l’Institut rassemble plus de 3 800 scientifiques, étudiants, techniciens et personnels de support. Les recherches effectuées à l’Institut s’orientent notamment vers de nouvelles façons de combattre les maladies ou la faim dans le monde, l’examen de questions mathématiques et informatiques, l’exploration de la physique de la matière et de l’univers, la création de matériaux innovants et le développement de nouvelles stratégies pour protéger l’environnement.

Institut Weizmann des Sciences
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