29 Mai Réglé comme une horloge

Pourquoi les rythmes circadiens sont-ils importants ?

La Terre met environ 24 heures pour tourner autour de son axe et tous les êtres vivants terrestres sensibles à la lumière ont une horloge biologique interne qui anticipe et s’adapte à ce cycle quotidien. Se réveiller, travailler, manger, jouer, dormir, faire mousser, rincer, répéter. Des roses aux rhinocéros, des champignons aux Hommes, nous avons tous un rythme de 24 heures – scientifiquement nommé rythme circadien, du latin « circa diem » qui signifie « environ une journée ».

Ces dernières années, l’ensemble des connaissances sur le rythme circadien s’est considérablement étendu. Les scientifiques comprennent désormais que le rythme circadien régule le rythme du sommeil et affecte la sécrétion hormonale, le métabolisme, la température corporelle et d’autres fonctions. Le fonctionnement trop rapide ou trop lent de l’horloge biologique peut entrainer des rythmes irréguliers qui peuvent conduire à une multitude de problèmes de santé incluant l’insomnie, certaines maladies mentales, l’obésité ou le diabète. En fait, les rythmes circadiens influencent tout, de la performance athlétique – les records du monde ont par exemple plus de chance d’être atteints dans l’après-midi plutôt que dans la matinée – à l’agilité analytique.

Il est certain aujourd’hui que ce cycle de 24 heures de notre existence terrestre est fondamental pour notre vie. Ce constat a été mis en avant par le Prix Nobel de Physiologie ou Médecine attribué en 2017 à Jeffrey Hall, Michael Rosbach et Michael Young pour leur découverte des mécanismes moléculaires contrôlant le rythme circadien. Le Professeur Gad Asher du Département des Sciences Biomoléculaires, qui se décrit lui-même comme un « chronobiologiste » et qui a d’ailleurs fait des découvertes majeures dans ce domaine, prévoit que ce Prix Nobel va induire chez tous les scientifiques une prise de conscience nécessaire de l’impact des rythmes circadiens sur l’ensemble des aspects de la science – en particulier dans les domaines de la médecine et de la santé.

D’après le Professeur Gad Asher : « L’importance de l’horloge circadienne de notre corps sur tous les aspects de notre physiologie et de notre comportement a toujours été négligée. Mais il y a à présent une connaissance croissante des mécanismes moléculaires impliqués – et des implications médicales. Ce qui importe n’est pas seulement ce qu’on mange, mais c’est aussi quand on le mange, comme pour le moment d’administration de certains médicaments. Tout est question de timing. »

Tout est question de timing
Alors que, depuis des centaines d’années, les scientifiques comme les profanes ont reconnu l’impact du jour et de la nuit sur les humains et les plantes, ce n’est qu’à partir des années 1970 que les scientifiques ont commencé à comprendre que les mécanismes génétiques responsables de l’ajustement des horloges biologiques des plantes, des animaux et des humains étaient synchronisés avec la révolution de la Terre.

Dans les années 1970, le Professeur Seymour Benzer de Caltech et son étudiant Ronald Konopka ont démontré pour la première fois que des mutations dans un gène inconnu perturbaient l’horloge circadienne des mouches du vinaigre. Ils appelèrent ce gène « period » ou « per », un terme scientifique relatif à la fréquence. Puis, en 1984, à l’Université Brandeis, le Docteur Jeffrey Hall (un disciple du Professeur Benzer) en étroite collaboration avec le Docteur Michael Rosbach et, en parallèle, le Docteur Michael Young à l’Université Rockefeller (New York), ont réussi à isoler le gène per et ont fait des découvertes clefs dans ce domaine.
Le duo de Brandeis a ainsi découvert que PER, la protéine codée par le gène per, était accumulée dans toutes les cellules du corps pendant la nuit et dégradée pendant la journée ; donc son niveau varie rythmiquement pendant un cycle de 24 heures. Ils ont ensuite émis l’hypothèse que PER était en fait auto-régulée : sa propre présence bloquait l’activité du gène per. Mais comment ? Comment une protéine qui flotte dans les cellules peut-elle affecter l’ADN du noyau ?

La réponse arriva au cours de l’année 1994 quand le Docteur Young découvrit un second gène horloge qu’il surnomma « timeless » ou « tim » et qui codait pour la protéine TIM. Il montra que quand TIM se liait à PER, ce duo dynamique était capable d’entrer dans le noyau des cellules où PER empêchait ensuite l’expression du gène per. Au milieu des années 1990, il était clair que tous ces évènements cellulaires contribuaient à la création d’une boucle de rétroaction auto-régulée au cœur de l’horloge circadienne. La question qui se posa ensuite fut la suivante : comment ce système pouvait-il être si précis –véritable équivalent biologique du méridien de Greenwich (GMT) ? Le Docteur Young identifia alors un autre gène horloge qu’il appela « doubletime » ou « dbt » codant pour la protéine DBT qui aide à ajuster les niveaux de protéines PER et TIM au cours de la journée. La découverte de ces interactions a établi les principes fondamentaux décrivant comment les horloges biologiques produisent des rythmes circadiens et régulent leur timing.

L’horloge maîtresse
Avec ces horloges miniatures et autonomes dans chaque cellule, les scientifiques se sont demandé comment tout cela peut être parfaitement coordonné ? Où est donc l’horloge maîtresse du corps ? Il s’est avéré que chaque créature en possède une et que chez tous les vertébrés, comme les humains, l’horloge maîtresse est un groupe d’environ 20 000 neurones qui forment une structure appelée noyau suprachiasmatique (NSC) – un grand nom pour une minuscule partie du cerveau située dans l’hypothalamus. Le NSC reçoit des informations du tractus optique qui transmet les signaux venant de la rétine. Ainsi, le NSC possède une ligne d’entrée directe et à sens unique venant des yeux, qui transmettent des informations sur la quantité de lumière visible – qui, bien entendu, varie périodiquement toutes les 24 heures.

Ainsi, nos horloges maîtresses sont régulées par le soleil. Les signaux de la lumière du soleil allument et éteignent différents gènes dans le NSC, reconfigurant notre horloge maîtresse, et, par extension, nos rythmes circadiens. Le NSC lui-même contrôle la production d’une hormone appelée mélatonine, qui provoque l’endormissement. Quand il y a moins de lumière – comme la nuit – le NSC provoque la production de beaucoup de mélatonine, ce qui nous fait somnoler. Ainsi, les mini-horloges de tout le corps deviennent partie intégrante du cycle global veille-sommeil du corps.

Cette sensibilité à la lumière explique l’effet du décalage horaire quand on voyage à travers différents fuseaux horaires. Ainsi, lors d’un changement dans la relation entre le rythme comportemental et le cycle de lumière, les rythmes comportementaux doivent être réinitialisés – ce processus se produit dans les quelques jours suivant le décalage et, comme les voyageurs le savent, est finalisé juste au moment de repartir chez soi et d’être de nouveau frappé par le décalage horaire !
Des recherches importantes sont actuellement en cours : elles se concentrent sur la relation entre le système immunitaire et les rythmes circadiens et ont de vastes répercussions. Par exemple, à cause du rythme fonctionnel propre au système immunitaire, certains scientifiques suggèrent qu’administrer certains vaccins le matin serait plus efficace que de le faire l’après-midi. Et, d’après les rythmes circadiens, déterminer le moment le plus efficace d’administration de certains médicaments pourrait aider les patients souffrant de nombreuses maladies et troubles.

Certains chercheurs affirment même que synchroniser nos vies à un rythme circadien approprié peut avoir un impact positif puissant sur notre qualité de vie – comme choisir précisément à quel moment nous faisons du sport ou nous essayons de concevoir un bébé, suggère le Professeur Asher. Enfin, ajoute-t-il, nous pouvons être en mesure de déterminer le moment optimal pour l’administration de médicaments (avec différentes horloges pour différents types de médicaments), l’apport de nourriture et même les interventions chirurgicales. Le Professeur Asher ajoute : « De nombreux médicaments interagissent avec des enzymes qui s’expriment selon un rythme – l’activité d’une grande partie des enzymes dans nos corps suit les rythmes circadiens. »

Les recherches du Professeur Gad Asher sont financées par la Fondation Adelis, le Conseil européen de la recherche et le Centre de recherche fondamentale Yeda-Sela.